Caracterització i classificació genòmica de les neoplàsies mieloproliferatives

Abstract

[cat] INTRODUCCIÓ: Les neoplàsies mieloproliferatives (NMP) són trastorns clonals que afecten a l’hematopoesi. El seu origen radica en l’adquisició d’alteracions genètiques, normalment mutacions somàtiques en els precursors hematopoètics, que ocasionen un canvi en el seu funcionament; en el cas de les NMP, les alteracions adquirides proporcionen un avantatge proliferatiu a les cèl·lules precursores i, com a resultat, es produeix una acumulació d’elements sanguinis madurs, tant al moll de l’os (hipercel·lularitat medul·lar) com a la sang perifèrica (leucocitosi, trombocitosi i/o poliglobúlia) (1–4). De forma addicional, els pacients amb NMP presenten de manera habitual esplenomegàlia o hepatomegàlia, ja sigui per depuració de la sang de l’excés de cèl·lules sanguínies o per la proliferació hematopoètica descontrolada, que pot donar-se també en aquests òrgans (1). A diferència d’altres neoplàsies mieloides que afecten a l’hematopoesi, com les síndromes mielodisplàstiques, l’excés en la proliferació no va acompanyat d’una hematopoesi ineficaç, excepte en la mielofibrosi, tal i com s’explicarà més endavant. Per aquest motiu, les citopènies no són habituals en els estadis inicials de la malaltia. Així i tot, les NMP tenen potencial de progressió a entitats més agressives que provoquen una fallada medul·lar, com pot ser la leucèmia mieloide aguda (LMA) (1,4). La classificació de les NMP no ha canviat en els últims anys. Les últimes publicacions de grups científics internacionals (5,6) (ICC, International Consensus Classification, 2022; OMS, Organització Mundial de la Salut, 2022) reconeixen set entitats diferents, que es distingeixen fonamentalment pel tipus d’element sanguini que es produeix en excés, juntament amb la detecció de l’alteració genètica característica.

HIPÒTESIS: Les hipòtesis de la tesi s’enumeren a continuació: 1. Els pacients amb una neoplàsia mieloproliferativa que debuten amb una trombosi venosa esplàcnica tenen un perfil genòmic diferent d’aquells pacients amb una neoplàsia mieloproliferativa que no debuten amb una trombosi venosa esplàcnica, i que tenen la mateixa edat, sexe i tipus de neoplàsia mieloproliferativa. Aquest perfil genòmic diferent implica una complexitat genòmica menor, amb una freqüència al·lèlica de JAK2 més baixa i una menor prevalença d’alteracions genòmiques d’alt risc. Això significa que aquest grup es troba enriquit amb casos dins la categoria neoplàsia mieloproliferativa amb mutació de JAK2 en heterozigosi.

2. Els pacients amb una neoplàsia mieloproliferativa que debuten amb trombosi venosa esplàcnica presenten una supervivència més curta que els pacients amb una neoplàsia mieloproliferativa sense trombosi venosa esplàcnica. L’escurçament de la supervivència es troba relacionat amb la malaltia hepàtica i l’elevat risc trombòtic i, en canvi, el risc de mort per progressió de la neoplàsia mieloproliferativa és molt baix.

3. La mielofibrosi primària mostra una proporció de mutacions addicionals a la driver més alta que la mielofibrosi secundària, que afecten sobretot a gens relacionats amb la cromatina o splicing, de manera que els casos es classifiquen majoritàriament com a neoplàsia mieloproliferativa amb mutacions de cromatina/splicing.

4. La mielofibrosi post-policitèmia vera es troba enriquida amb casos de neoplàsia mieloproliferativa amb mutació de JAK2 en homozigosi, essent l’increment

progressiu de la càrrega al·lèlica de JAK2 el mecanisme principal de progressió en aquests pacients.

5. En la mielofibrosi post-trombocitèmia essencial, la majoria de pacients queden classificats dins de les categories de neoplàsia mieloproliferativa amb mutació de cromatina/splicing, neoplàsia mieloproliferativa amb mutació de CALR i neoplàsia mieloproliferativa amb mutació de JAK2 en heterozigosi.

OBJECTIUS:

Els objectius de la tesi s’enumeren a continuació: 1. Caracterització i classificació genòmica d’un grup ampli de pacients amb neoplàsia mieloproliferativa i trombosi venosa esplàcnica, separant els casos amb trombosi esplàcnica en funció de la seva cronologia: trombosi esplàcnica prèvia o concomitant al diagnòstic i trombosi esplàcnica evolutiva.

2. Comparació clínica, pronòstica i genòmica dels pacients amb una neoplàsia mieloproliferativa i trombosi esplàcnica prèvia/concomitant i els pacients amb una neoplàsia mieloproliferativa i trombosi esplàcnica evolutiva amb un grup control de neoplàsies mieloproliferatives sense trombosi esplàcnica, ajustat per sexe, edat, tipus de neoplàsia mieloproliferativa i tipus de mutació driver.

3. Dins dels pacients amb una neoplàsia mieloproliferativa que debuten amb trombosi esplàcnica, identificació dels perfils moleculars d’alt risc, que impliquen una probabilitat més alta de progressió de la malaltia i un major risc de fenòmens trombòtics.

4. Caracterització i classificació genòmica d’un grup ampli de pacients diagnosticats de mielofibrosi, incloent casos de mielofibrosi primària i secundària.

5. Comparació clínica, pronòstica i genòmica dels casos de mielofibrosi, separant els pacients en tres grups: mielofibrosi primària, mielofibrosi post-policitèmia vera i mielofibrosi post-trombocitèmia essencial.