Anàlisi translacional de la teràpia fotodinàmica mitjançant l’àcid 5-aminolevulínic en el tractament del Glioblastoma

Abstract

[cat] INTRODUCCIÓ: El Glioblastoma (GB) IDH-wild type (“World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System 2021”) continua essent el tumor cerebral primari més freqüent i letal en adults tot i aplicar el millor esquema terapèutic (STUPP). La naturalesa altament infiltrant del GB, juntament amb la gran tendència a la recurrència (a partir de les “Glioma Initiating Cells”; GIC) limita la capacitat del control local i regional de la malaltia amb els esquemes terapèutics actuals. És per això que la identificació de nous tractaments, com la teràpia fotodinàmica (TFD) amb l’àcid 5- Aminolevulínic (5-ALA), és de gran interès científic. La TFD utilitza un agent fotosensibilitzant primari o secundari que s’acumula específicament a l’interior del teixit diana. Mitjançant l’aplicació directa de llum a una longitud d’ona específica, aquest s’activa i es produeix l’efecte fototòxic de forma selectiva. En el cas específic del GB, es proposa el 5-ALA com a agent fotosensibilitzant secundari, el qual és convertit a protoporfirina IX (PpIX) a l’interior de la cèl·lula tumoral, on s’acumula. Una vegada s’aplica la dosi lumínica corresponent a una longitud d’ona de 620 nm, la PpIX s’activa i s’inicia l’efecte fototòxic a partir la gènesi de radicals lliures d’oxigen. Amb la finalitat d’aprofundir en el coneixement i l’aplicabilitat de la TFD mitjançant 5-ALA en el tractament del GB, aquesta tesi doctoral es basarà en dues línies d’investigació amb caràcter translacional: Per una banda, es proposa avaluar la possibilitat d’haver estat aplicant la TFD de forma inadvertida en aquells pacients als qui s’ha utilitzat la resecció guiada per fluorescència amb 5-ALA. Per altra banda, es proposa un estudi experimental de laboratori que ens permetria valorar l’efecte de la TFD mitjançant 5-ALA sobre les GIC co-cultivades en forma de tumorosferes amb els nous models d’organoids cerebrals (“mini-brains”) desenvolupats pel nostre grup de treball. HIPÒTESIS: Primera hipòtesi: Podria existir una menor probabilitat de recurrència tumoral en el volum de parènquima comprès dins el primer centímetre de la vora de la cavitat quirúrgica en els pacients afectats de GB, als qui s’ha pogut obtenir una resecció completa guiada per fluorescència mitjançant 5-ALA. Segona hipòtesi: Els models de co-cultiu dels

organoids cerebrals amb GIC en forma de tumorosferes ens permetria avaluar l’eficàcia, la seguretat, selectivitat i dosi lumínica òptima preliminars de la TFD amb 5-ALA. OBJECTIUS: El primer objectiu consisteix a avaluar en una sèrie retrospectiva de pacients afectats de GB si l’ús de la resecció guiada per fluorescència mitjançant el 5-ALA ha induït, de forma inadvertida, un efecte fotodinàmic terapèutic determinat a través d’una menor probabilitat de recurrència tumoral dins el volum comprès fins el primer centímetre des de la cavitat quirúrgica en aquells pacients als qui s’ha aconseguit una resecció completa. El segon objectiu consisteix a simular les implicacions esperables de la TFD enfront de les GIC en termes d’eficàcia, seguretat, selectivitat i dosi lumínica òptima a través de l’ús de models de laboratori consistents en el co-cultiu d’organoids cerebrals amb tumorosferes de GIC.