Genetic and Epigenetic Contributions to Psychotic Disorders: From Early Vulnerability to Clinical Onset in Precision Psychiatry

Abstract

[eng] INTRODUCTION: Psychotic disorders are complex in their etiology, as they involve genetic, epigenetic and environmental factors. This complexity translates into a great clinical heterogeneity, with different stages ranging from subclinical manifestations to the appearance of clinical symptoms in a first psychotic episode. In recent years, access to large volumes of biological data has transformed the understanding of these disorders, laying the foundations for the future development of tools for precision medicine in psychiatry. These data could offer the possibility of identifying individuals at high risk of developing psychosis and stratifying them according to their symptoms and severity, thus allowing for improved early detection and early intervention, with a positive impact on the long-term prognosis of the disorder.

HYPOTHESES: This thesis proposes that polygenic risk scores (PRS) influencing the full spectrum of psychosis play a decisive role in the full spectrum of psychosis, influencing both subclinical manifestations and early clinical stages. In addition, it is proposed that epigenetic modifications induced by exposure to environmental factors are associated with the development and progression of subclinical psychosis. It is considered that these modifications may include alterations in the epigenetic profiles related to

aging and prenatal stress, which can have a significant impact on the development of the disorder.

OBJECTIVES: This thesis aims to investigate how PRS affect the spectrum of psychosis, from subclinical manifestations to the initial clinical phases. It is also intended to explore the relationship between epigenetic modifications, derived from exposure to environmental factors, and their influence on the development and progression of subclinical psychosis. In particular, the aim is to identify alterations in epigenetic profiles associated with age and prenatal stress that could play a crucial role in the evolution of the disorder.

[cat] INTRODUCCIÓ: Els trastorns psicòtics són complexos en la seva etiologia, ja que involucren factors genètics, epigenètics i ambientals. Aquesta complexitat es tradueix en una gran heterogeneïtat clínica, amb diferents etapes que van des de manifestacions subclíniques fins a l’aparició de símptomes clínics en un primer episodi psicòtic. En els darrers anys, l’accés a grans volums de dades biològiques ha transformat la comprensió d’aquests trastorns, assentant les bases per al futur desenvolupament d’eines per a la medicina de precisió en psiquiatria. Aquestes dades podrien oferir la possibilitat d’identificar individus amb alt risc de desenvolupar psicosi i estratificar-los en funció de la seva simptomatologia i severitat, permetent així millorar la detecció precoç i la intervenció primerenca, amb un impacte positiu en la prognosi a llarg termini del trastorn.

HIPÒTESIS: Aquesta tesi proposa que les puntuacions de risc poligènic (PRS, per les sigles en anglès) influeixen en l’espectre complet de la psicosi tenen un paper determinant en l’espectre complet de la psicosi, influenciant tant les manifestacions subclíniques com les etapes clíniques primerenques. A més, es planteja que les modificacions epigenètiques induïdes per l’exposició a factors ambiental estan associades amb el desenvolupament i la progressió de la psicosi subclínica. Es considera que aquestes modificacions poden incloure alteracions en els perfils epigenètics relacionats amb

l’envelliment i l’estrès prenatal, els quals poden tenir un impacte significatiu en el desenvolupament del trastorn.

OBJECTIUS: Aquesta tesi té com a objectiu investigar com les PRS afecten l’espectre de la psicosi, des de les manifestacions subclíniques fins a les fases clíniques inicials. També es pretén explorar la relació entre les modificacions epigenètiques, derivades de l’exposició a factors ambientals, i la seva influència en el desenvolupament i la progressió de la psicosi subclínica. En particular, es volen identificar les alteracions en els perfils epigenètics associats amb l’edat i l’estrès prenatal que podrien tenir un paper crucial en l’evolució del trastorn.