Biomarker studies in LRRK2 associated Parkinson’s disease

Abstract

[eng] INTRODUCTION: Mutations in the LRRK2 (leucine-rich repeat kinase-2) gene are the most frequent cause of familial Parkinson's disease (PD) and are also responsible for a significant percentage of sporadic cases. The proportion of subjects with overt PD among carriers of the most frequent LRRK2 pathogenic variants in our population (p.G2019S, and p.R1441G), has been reported from 20-40% at the age of 80 years, and the only well-established risk factor until date for an increased penetrance of LRRK2 mutations is age. As in idiopathic PD (IPD), neurodegeneration in LRRK2-associated PD (LRRK2-PD) is thought to begin years before the onset of classical motor symptoms. Mechanisms triggering LRRK2 disease development are unknown, and there are no biomarkers of ongoing disease in LRRK2-PD, nor for predicting the onset of manifest disease. The discovery of such biomarkers is an instrumental first step to understand the mechanisms underlying neurodegeneration in LRRK2-PD and eventual implementation of disease modification trials that could delay or prevent the development of manifest parkinsonism. HYPOTHESIS AND OBJECTIVES: Using an established cohort of LRRK2 mutation carriers both symptomatic and asymptomatic, identified in our department, this PhD thesis aimed at identifying LRRK2-PD disease mechanisms and biomarkers of underlying pathology.

[spa] INTRODUCCIÓN: Las mutaciones en el gen LRRK2 (quinasa 2 con repeticiones ricas en leucina) son la causa más frecuente de enfermedad de Parkinson (EP) familiar y también son responsables de un porcentaje significativo de casos esporádicos. La proporción de sujetos con EP manifiesta entre los portadores de las variantes patogénicas más frecuentes de LRRK2 en nuestra población (p.G2019S y p.R1441G) se ha reportado en un 20-40% a la edad de 80 años, y el único factor de riesgo bien establecido hasta la fecha para una mayor penetrancia de las mutaciones de LRRK2 es la edad. Al igual que en la EP idiopática (EPI), se cree que la neurodegeneración en la EP asociada a LRRK2 (EP-LRRK2) comienza años antes del inicio de los síntomas motores clásicos. Los mecanismos que desencadenan el desarrollo de la enfermedad LRRK2 son desconocidos y no existen biomarcadores de la EP-LRRK2 en curso, ni biomarcadores para predecir la aparición de la enfermedad manifiesta. El descubrimiento de tales biomarcadores es un primer paso fundamental para comprender los mecanismos subyacentes a la neurodegeneración en la EP-LRRK2 y la eventual implementación de terapias modificadoras de la enfermedad que podrían retrasar o prevenir el desarrollo del parkinsonismo. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS: Utilizando una cohorte establecida de portadores de mutaciones LRRK2 tanto sintomáticos como asintomáticos, identificados en nuestro departamento, esta tesis doctoral tuvo como objetivo identificar los mecanismos de la enfermedad EP-LRRK2 y los biomarcadores de la patología subyacente.