Mecanismos de señalización en el trasplante hepático de donantes con criterio extendido

Abstract

[spa] En la práctica clínica, el trasplante de hígado supone una de las pocas soluciones a enfermedades hepáticas en estado terminal. Multitud de personas fallecen esperando un injerto hepático debido a la escasez de órganos. Actualmente, entre el 70 y el 80% de los órganos disponibles para trasplante proceden de donantes con muerte cerebral (BD), lo que reduce la tolerancia de estos injertos a la lesión por isquemia-reperfusión (I/R), reduciendo la viabilidad de los mismos. La falta de órganos disponibles, ha derivado en la utilización de hígados denominados “injertos de criterio extendido” para el trasplante, como los que presentan esteatosis (50% de los injertos procedentes de donantes con BD. La presencia de esteatosis hepática se considera un factor de riesgo para el éxito en la cirugía de trasplante ya que estaría afectando a los resultados post-operatorios. Esta condición es cada vez más prevalente en la sociedad y puede ser debida a varios factores como la dieta o el consumo abusivo de alcohol. Este último factor, estaría también causando un gran número de patologías hepáticas que se engloban dentro de las ALD (enfermedad hepática relacionada con el consumo de alcohol), lo que estaría también afectando a la viabilidad de los injertos según los datos de la ONT (Organización Nacional de Trasplantes). En la presente tesis hemos establecido que: (a) el tratamiento con emulsiones lipídicas protege a los injertos esteatósicos de donantes con BD frente a la lesión por isquemia-reperfusión e inflamación; (b) la neuregulina-1 endógena estaría ejerciendo efectos beneficiosos frente al daño inducido por I/R en el TH con injertos procedentes de donantes con BD mediante las vías NRG1-PAK1-VEGFA (injertos no esteatósicos) y NRG1-PAK1-IGF1 (injertos esteatósicos); y (c) la GH protege a los injertos con ALD procedentes de DBDs antes de su extracción mediante el aumento en la expresión de VEGFB y de VEGFA en el intestino. Los resultados derivados de la presente tesis son de interés científico y clínico y son de vital importancia para contribuir al desarrollo de nuevas estrategias farmacológicas para en última instancia mejorar la viabilidad de los injertos hepáticos sometidos a trasplante, mejorar los resultados post-operatorios y evitar el problema socioeconómico que representa la escasez de órganos disponibles para el trasplante. En la presente Tesis Doctoral se presentan estrategias que pueden ser útiles en el trasplante hepático con injertos procedentes de donantes con BD con injertos con criterio extendido, los cuales son rechazados para trasplante por sus condiciones patológicas, lo cual no hace más que agravar la problemática clínica de las listas de espera.

[eng] In clinical practice, liver transplantation (LT) is one of the few solutions for end-stage liver disease. Many people die waiting for a liver graft due to the shortage of organs. Currently, 70-80% of organs available for transplantation come from brain-dead donors (DBDs), a factor that reduces graft tolerance to ischemia-reperfusion (I/R) injury, thus reducing graft viability. The lack of available organs has led to the use of livers known as extended criteria grafts for transplantation, such as those with steatosis (50% of grafts from BD donors). The presence of steatosis is considered a risk factor for LT surgery as it affects postoperative outcomes. This condition is increasingly prevalent in society and can be due to various factors, such as diet or excessive alcohol consumption. This last factor, is the cause of a large number of liver pathologies categorized as ALD (alcohol-related liver disease), which also affects graft viability according to data from the ONT. In this thesis, we have established that: (a) treatment with lipid emulsions protects steatotic grafts from BD donors against I/R injury; (b) endogenous neuregulin-1 exerts beneficial effects against I/R injury in LT with grafts from DBDs through the NRG1-PAK1-VEGFA pathways (non-steatotic grafts) and NRG1-PAK1-IGF1 pathways (steatotic grafts); and (c) GH protects ALD grafts from DBDs before graft retrieval by increasing VEGFB and VEGFA expression in the intestine. The results of this thesis are of scientific and clinical interest and are crucial for developing new strategies to ultimately improve the quality of liver grafts undergoing transplantation, improve postoperative outcomes, and address the issue of the available organs for transplantation. This Thesis presents strategies that may be useful in LT with grafts from extended criteria donors, which are often rejected for transplantation due to their conditions, thus exacerbating the problem of waiting lists.