Multiscale modelling of light harvesting, catalysis and ligand binding in biosystems

Abstract

[eng] Biological processes are driven by dynamic mechanisms occurring across various timescales, from molecular interactions to large-scale conformational changes. This thesis explores how multiscale simulation techniques, integrating QM, MM, and QM/MM methods reveal the interplay of biological processes across different temporal and spatial scales, unraveling the dynamic mechanisms behind photosynthetic light harvesting, ligand-receptor interactions, and enzyme catalysis. In chapter 4 we explore the excitonic properties of photosynthetic pigment-protein complexes, specifically the Hemiselmis virescens PC612 and Chroomonas sp. PC645, which exhibit open and closed quaternary structures, respectively. Using a dual molecular dynamics (MD) protocol that combines classical MD and Born- Oppenheimer QM/MM simulations, we analyze the influence of thermal dynamics on excitonic interactions and spectral properties. The findings highlight the critical role of thermal fluctuations in shaping the light-harvesting efficiency of PC645, while PC612 demonstrates minimal spectral sensitivity to such effects. These results emphasize the importance of incorporating thermal effects in studying photosynthetic complexes and pave the way for future investigations into their structural and functional dynamics. In chapter 5 we address the structural and functional characterization of Imidazoline type 2 receptors (I2-IRs), which are emerging as potential therapeutic targets for neurodegenerative procesess like Alzheimer’s and Parkinson’s diseases. Despite their therapeutic promise, little is known about their structural biology and ligand-binding mechanisms. Combining MDmix simulations, molecular docking, and MD simulations, we identified six new putative binding sites for the canonical I2 ligand 2-BFI across seventeen proteins highlighted in previous proteomics studies. This comprehensive approach not only recovered known binding sites, such as that in monoamine oxidase B (MAO-B), but also revealed novel interaction hotspots, offering novel insights into the structural biology of I2-IR and paving the ground for future drug development. Finally in chapter 6 we focus on the catalytic mechanism of dopamine oxidation by MAO-B and its allosteric modulation by 2-BFI. Combining extended MD simulations and ONIOM QM/MM methodologies, we investigated the hydride transfer mechanisms of dopamine oxidation, direct and two-step pathways. The results highlight the critical role of dopamine's orientation, electrostatic interactions, and stabilization in facilitating reaction intermediates. Additionally, 2-BFI was found to alter dopamine’s conformational preferences and potentially modulate the catalytic reaction through allosteric mechanisms. These findings contribute to understanding 2-BFI’s functional role as both a modulator of MAOB. This thesis integrates computational approaches across various scales and biological systems to uncover critical insights into light harvesting, enzymatic catalysis, and ligand-receptor interactions, advancing the understanding of fundamental biological processes and their potential biomedical and biotechnological applications.

[cat] Des de les interaccions moleculars fins als canvis conformacionals a gran escala, els processos biològics son deguts a mecanismes dinàmics que ocorren en diverses escales temporals. Aquesta tesi explora com les tècniques de simulació multiescala, integrant mètodes QM, MM i QM/MM, poden descriure processos biològics a diferents escales temporals i espacials, desentranyant els mecanismes dinàmics darrere de la captació de llum fotosintètica, les interaccions lligand-receptor i la catàlisi enzimàtica. Al capítol 4 s’exploren les propietats excitòniques dels complexos pigment-proteïna fotosintètics PC612 de Hemiselmis virescens i PC645 del gènere Chroomonas, que presenten estructures quaternàries obertes i tancades, respectivament. Utilitzant un protocol dual de dinàmica molecular (MD) que combina MD clàssica i simulacions QM/MM de Born-Oppenheimer, s’analitza la influència de les fluctuacions estructurals tèrmiques en les interaccions excitòniques i les propietats espectrals. Els resultats contrasten l’efecte de les fluctuacions tèrmiques en l'eficiència de captació de llum de la proteïna PC645, amb la poca sensibilitat de PC612 a aquests efectes. En conjunt, els resultats remarquen la importància d'incorporar efectes tèrmics en l'estudi dels complexos fotosintètics i obren el camí per a futures investigacions sobre la dinàmica estructural i funcional d’aquest complexos. Al capítol 5 s’aborda la caracterització estructural i funcional dels receptors d'Imidazolina tipus 2 (I2-IRs), que estan emergint com a possibles dianes terapèutiques per a processos neurodegeneratius com les malalties d'Alzheimer i Parkinson. Malgrat el seu potencial com eines terapèutiques, la seva biologia estructural i els mecanismes d’unió a lligands no son ben coneguts. Combinant simulacions de MDmix, docking molecular i simulacions de dinàmica molecular, es van identificar sis nous llocs d'unió d'alta afinitat per al lligand I2 canònic 2-BFI en disset proteïnes destacades anteriorment mitjançant estudis de proteòmica Aquest enfocament integral no només va recuperar llocs d'unió coneguts, com el de la monoamina oxidasa B (MAO-B), sinó que també va revelar nous possibles punts d'interacció. En conjunt, els resultats d’aquest capítol amplien el nostre coneixement sobre la biologia estructural dels I2-IRs i estableixen una base per al futur desenvolupament de fàrmacs. Finalment, al capítol 6 es centra en el mecanisme catalític de l'oxidació de la dopamina per la MAO-B i la seva modulació al·lostèrica per 2-BFI. Combinant simulacions de dinàmica molecular i la metodologia ONIOM QM/MM, es van investigar els mecanismes de transferència d'hidrur de l'oxidació de la dopamina, mitjançant la via directa i la via en dues etapes. Els resultats destaquen el paper crític de l'orientació de la dopamina, les interaccions electrostàtiques i l'estabilització en la facilitació dels intermediaris de reacció. A més, es va trobar que el 2-BFI altera les preferències conformacionals de la dopamina en el centre actiu del enzim i potencialment modula la reacció catalítica a través de mecanismes al·lostèrics. Aquests resultats contribueixen a comprendre el paper funcional del 2-BFI com a modulador de la MAO-B. En el seu conjunt, aquesta tesi integra enfocaments computacionals a diverses escales i en diversos sistemes biològics per descobrir nova informació sobre la captació de llum, la catàlisi enzimàtica i les interaccions lligand-receptor, avançant en la comprensió de processos biològics fonamentals i les seves possibles aplicacions biomèdiques i biotecnològiques.