Estudio de la función inmunomoduladora de co-receptores linfocitarios tipo scavenger

Abstract

[spa] INTRODUCCIÓN: Los receptores linfocitarios tipo scavenger CD5 y CD6, son moléculas de transmembrana que funcional y estructuralmente pertenecen a la superfamilia de receptores de la inmunidad innata. CD5 y CD6 se caracterizan por la presencia de tres dominios repetidos en tándem de scavenger receptor ricos en cisteínas (SRCR), que pueden reconocer estructuras microbianas conservadas (del inglés MAMPs) presentes en bacterias, virus, hongos o parásitos. CD5 y CD6 son receptores con capacidad transductora de señales intracelulares y que se asocian físicamente al receptor clonotípico específico de antígeno de los linfocitos T (TCR) y B (BCR). La sumatoria de ambas competencias, y tras el reconocimiento específico de antígenos, sitúa perfectamente a estos receptores con la capacidad de modular positiva o negativamente importantes funciones linfocitarias (activación, diferenciación y muerte celular). Por tanto, podemos considerar a CD5 y CD6 como receptores que están en la interfase entre la inmunidad innata y adaptativa, y que simultáneamente, comparten propiedades inmunomoduladoras con un selecto grupo de receptores linfocitarios denominados immune checkpoint regulators. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS: A pesar de haber sido identificados unas cuatro décadas atrás, aún existen controversias y aspectos pendientes de estudio respecto a la función fisiológica de CD5 y CD6. Uno de ellos es aclarar definitivamente si CD6, es un regulador positivo o negativo de la función linfocitaria. Hasta la actualidad esta confusión se mantiene, principalmente debido a la utilización de condiciones de estimulación supra-fisiológicas en los modelos experimentales realizados hasta la fecha. En consecuencia, uno de los objetivos de esta tesis propone analizar el papel co-estimulador/inhibidor de CD6 en sistemas de estimulación fisiológica antígeno-específica in vitro e in vivo. En el caso de CD5, estudios realizados tanto en ratones modificados genéticamente (Cd5-/-) como en transfectantes de células linfoides, han permitido asignarle un papel inequívocamente regulador negativo. Además de evidenciar, que su expresión en células linfoides es capaz de inducir cambios relevantes en el patrón de expresión génica de las mismas. En humanos se desconocen deficiencias de CD5, pero sí un polimorfismo funcionalmente relevante (rs2229177; Ala471>Val) capaz de condicionar el curso clínico de procesos autoinmunitarios y neoplásicos. A la vista de ello, otro de los objetivos de esta tesis propone analizar cambios en el perfil transcriptómico de células linfoides inducidos por la expresión de variantes funcionalmente relevantes de CD5, así como por la expresión de CD6, con el fin de validar la importancia funcional y las vías de señalización resultantes de la expresión de estos receptores.

[eng] INTRODUCTION: The lymphocyte CD5 and CD6 receptors are transmembrane molecules structurally and functionally belonging to the scavenger receptor group of innate immune receptors. CD5 and CD6 are characterized by the presence of three tandem repeats of scavenger receptor cysteine-rich (SRCR) domains, which can recognize conserved microbial-associated molecular patterns (MAMPs) present in bacteria, viruses, fungi, or parasites. CD5 and CD6 also have intracellular signal transduction capacity and are physically associated with the antigen-specific clonotypic receptor of T (TCR) and B (BCR) lymphocytes. The combination of both capacities allows them to positively or negatively modulate essential lymphocyte functions (cell activation, differentiation, and death signals) upon specific antigen recognition. Therefore, CD5 and CD6 can be considered receptors at the interface between innate and adaptive immunity, which in addition hold immunomodulatory properties shared with a select group of lymphocyte receptors called immune checkpoint regulators. HYPOTHESIS AND OBJECTIVES: Although CD5 and CD6 have been identified about four decades ago, there are still controversies and unresolved issues regarding the physiological function. One of them is to clarify definitively whether CD6 is a positive or negative regulator of lymphocyte function. Currently, this confusion remains, mainly due to the use of supra-physiological stimulation conditions in the experimental models performed up to date. Accordingly, one of the objectives of this thesis is to analyze the co-stimulatory/inhibitory role of CD6 in antigen-specific physiological stimulation systems in vitro and in vivo. In the case of CD5, studies performed both in genetically modified mice (Cd5-/-) and in lymphoid cell transfectants allowed to assign it a clearly defined as a co-inhibitor. Further studies also have shown that CD5 expression on lymphoid cells can induce relevant changes in their gene expression pattern. In humans, CD5 deficiencies have not been reported so far, but a functionally relevant CD5 polymorphism (rs2229177; Ala471>Val) is known to influence the clinical course of autoimmune and neoplastic processes. In light of the above, another objective of this thesis is to analyze changes in the transcriptomic profile of lymphoid cells induced by the expression of functionally relevant variants of CD5, as well as by the expression of CD6 to validate the functional significance and the resulting signaling pathways derived from the expression of these receptors.