The role of antiphospholipid antibody pattern in the recurrence of thrombosis in patients with Antiphospholipid Syndrome

Abstract

[eng] Antiphospholipid antibody syndrome (APS) is the most acquired thrombophilia being clinically characterized by vascular thrombosis and morbidity (recurrent miscarriages, fetal death and/or premature birth), associated with Presence of antiphospholipid antibodies (aPL). Three aPLs are included in the classification criteria currently in force: the anticardiolipin (aCL) IgG and IgM, the anti-β2-glycoprotei-I (aβ2GPI) IgG and IgM and the lupus anticoagulant (LA). Nevertheless The current standard of treatment, the percentage of successful pregnancies does not exceed 75%, while despite treatment with vitamin K antagonists there is a thrombosis recurrence rate in thrombotic APS reaching 0.23 patients/year. Well-known risk factors for thrombotic recurrence are thrombosis previous arterial hypertension, the association with Systemic Lupus Erythematosus, risk factors cardiovascular and a high-risk aPL profile (LA or triple positivity positivity). In recent years, the role of the persistence over time of the aPL has It has been proposed as a cause of retrombosis. In fact, the assessment of persistence of aPL in an aPL-positive patient is crucial to assess their risk of clinical manifestations. The first question that is analyzed in this thesis is: is it Is it possible to predict the evolution of aPLs over time? The second aspect assessed in this thesis is the assessment of the activity in the SAF. The SAF, unlike most of autoimmune diseases, does not currently have an activity index, and this is due to its pathophysiology, which correlates with thrombosis rather than with inflammation. However, there is a risk score for clinical manifestations that called "adjusted Global Antiphospholipid Syndrome Score", which includes all three antibodies plus arterial hypertension and dyslipidemia. This score is by its nature The cardiovascular risk factors are modifiable by the style of life and medical treatment, and the aPLs fluctuating over time. For this reason, the The second question that is analyzed in this thesis is whether higher values of aGAPSS over time are associated with recurrence of clinical manifestations of APS and if using the aGAPSS average over time and the aGAPSS delta are obtained different results than using a single aGAPSS measurement. Finally, we have analyzed the association between the average of aGAPSS as substitute for disease activity and accumulated damage, expressed as change in time of the DIAPS (Damage index for APS), a score that measures damage in APS thrombotic. In the first study, the inclusion criteria were a diagnosis of APS and presence of at least 3 aPL measurements per year. We have defined persistence of Positive tests were found in at least 2/3 of the determinations. Of the 347 200 patients were included, of which 56% had a profile of aPL persistent over time. Double and triple positivity were associated with persistence of aPL while isolated positivity of aCL and LA reduced persistence odds. The persistence of aPL over time increased the odds of clinical recurrence (thrombosis and/or obstetric manifestations). We have therefore concluded that the multiple positivity increases the probability of aPL persistence over time, while isolated positivity for aCL and LA reduces it, and persistence is associated with with an increased risk of clinical recurrence. In the second study, we included 200 patients with a diagnosis of APS and minus 3 annual aGAPSS determinations. We have calculated the average of the aGAPSS as the average of the annual values from baseline to the end of follow-up in the absence of recurrences or to the last value before recurrence in presence of the latter. In addition, we have calculated the aGAPSS delta as the difference between the last value before a recurrence or the last follow-up value in case of no recurrence and baseline aGAPSS. 70 patients (35%) have had recurrence clinic. We have found an association between aGAPSS (both baseline and as delta) and the presence of recurrence. However, when we have comparing the presence of thrombotic recurrence with obstetric recurrence, we have found a statistically significant difference in favor of recurrence aGAPSS with average and delta aGAPSS while baseline aGAPSS does not showed differences. Comparing the different thrombotic recurrences we have seen that patients with arterial thrombosis recurrence had the value of aGAPSS higher average. In addition, we have excluded the influence of treatment on patients with anticoagulant treatment finding no differences in time in range therapeutic therapy in patients under treatment with vitamin K antagonist who they manifested retrombosis and patients who did not present it. Finally, after a In a multivariate Cox regression model, we have identified the cut-off of 13 as best predictor of recurrence of clinical manifestations. We have concluded as follows so much so that patients with higher average values of aGAPSS and with a aGAPSS that increases over time (measured as delta) have an increased risk of recurrence, that arterial thrombotic recurrence is associated with the highest values, that average and delta aGAPSS give different results compared to aGAPSS in terms of association with thrombotic vs. obstetric manifestations and that an average aGAPSS greater than 13 could suggest closer monitoring and more intensive treatment. In the latest study, we have analyzed the association between average aGAPSS and accumulation of damage, measured as the difference between the DIAPS at the end of follow-up and baseline DIAPS. 200 patients have been included, finding a linear association statistically significant in a multivariate linear regression model, between aGAPSS and increase in DIAPS over time. In addition, comparing patients with high cumulative harm (increase in DIAPS of more than 1 point) with patients with low stacked damage, the former had an average of aGAPSS significantly higher. We could therefore conclude that aGAPSS has a correlation with damage accumulation, and that higher aGAPSS values in time are associated with high damage. As a result of these three studies we have concluded that the monitoring over time of aPL, both separately and within the aGAPSS score, allows the collection of Crucial information on the risk of recurrence of clinical manifestations (especially thrombosis) in patients with APS.

[spa] El síndrome de anticuerpo antifosfolipídico (SAF) es la trombofilía adquirida mas común siendo caracterizada clínicamente por trombosis vascular y morbilidad obstétrica (abortos de repetición, muerte fetal y/o parto prematuro), asociadas a la presencias de anticuerpos antifosfolipídicos (aPL). Tres aPL están incluidos en los criterios clasificatorios actualmente en vigor: los anticardiolipina (aCL) IgG y IgM, los anti-β2-glycoprotei-I (aβ2GPI) IgG y IgM y el anticoagulante lúpico (AL). No obstante el estandar de tratamiento actual, el porcentaje de embarazos exitosos no supera el 75%, mientras no obstante el tratamiento con antagonistas de vitamina K hay una tasa de recurrencia de trombosis en el SAF trombótico que llega a 0.23 pacientes/año. Factores de riesgos bien conocidos de recurrencia trombótica son una trombosis arterial previa, la asociación con Lupus Eritematóso Sistémico, factores de riesgo cardiovasculares y un perfil de aPL de alto riesgo (positivdad de AL o triple positividad). En los últimos años el papel de la persistencia en el tiempo de los aPL ha sido propuesto como causa de retrombosis. De hecho la valoración de la persistencia de los aPL en un paciente aPL positivo es crucial para valorar su riesgo de manifestaciones clínica. La primera pregunta que se analiza en la presente tesis es: es posible predecir la evolución de los aPL en el tiempo? El segundo aspecto valorado en esta tesis es la valoración de la actividad en el SAF. El SAF, a diferencia de la mayoría de las enfermedades auntoinmunes, no cuenta actualmente con un indice de actividad, y esto es debido a su patofisiología, que se correlacion a trombosis mas bien que a inflamación. Sin embargo existe un score de riesgo para manifestaciones clínicas que llamado "adjusted Global Antiphospholipid Syndrome Score", que incluye los tres anticuerpos mas hipertensión arterial y dislipidemia. Este score es por su naturaleza dinámico siendo los factores de riesgo cardiovasculare modificables por el estilo de vida y el tratamiento médico, y los aPL fluctuantes en el tiempo. Por esta razón la segunda pregunta que se analiza en la presente tesis es si valores mas altos de aGAPSS en el tiempo se asocian con recurrencia de manifestacione clínicas de SAF y si usando el promedio de aGAPSS en el tiempo y el delta del aGAPSS se obtienen resultados diferentes que usando una única medición del aGAPSS. Por último hemos analizado la asociación entre el promedio de aGAPSS como sucedáneo de actividad de enfermedad y el daño acumulado, expresado como cambio en el tiempo del DIAPS (Damage index for APS), un score que mide el daño en el SAF trombótico. En el primer estudio los criterios de inclusión eran un diagnóstico de SAF y la presencia de al menos 3 mediciones de aPL anuales. Hemos definido persistencia de anticuperpos las positividad en al menos 2/3 de las determinaciones. De los 347 pacientes analizado se han incluido 200, de los cuales el 56% presentaba un perfil de aPL persistente en el tiempo. La doble y triple positividad se asociaba a la persistencia de los aPL mientras la positividad aislada de aCL y AL reducía las odds de persistencia. La persistencia de aPL en el tiempo aumentaba las odds de recurrencia clínica (trombosis y/o manifestaciones obstétricas). Por lo tanto hemos concluido que la multiple positividad aumenta la probabilidad de persistencia de aPL en el tiempo, mientras la positividad aislada para aCL y AL la reduce, y que la persistencia se asocia con un riesgo aumentado de recurrencia clínica. En el segundo estudio hemos incluido a 200 pacientes con un diagnóstico de SAF y al menos 3 determinacione de aGAPSS anuales. Hemos calculado la media del aGAPSS como el promedio de los valores anuales desde el basal hasta el final del seguimiento en ausencia de recurrencias o hasta el último valor antes de la recurrencia en presencia de esta. Además hemos calculado el delta de aGAPSS como diferencia entre el último valor antes de una recurrencia o el ultimo valor de follow-up en caso de no recurrencia y el aGAPSS basal. 70 pacientes (el 35%) han presentado recurrencia clínica. Hemos encontrado una asociación entre al aGAPSS (tanto basal como promedio como delta) y la presencia de recurrencia. Sin embargo cuando hemos comparado la presencia de recurrencia trombotica con la recurrencia obstétrica hemos encontrado una diferencia estadísticamente significátiva a favor de la recurrencia trombótica con el promedio y el delta de aGAPSS mientras el aGAPSS basal no mostraba diferencias. Comparando las diferentes recurrencias trombóticas hemos visto que los pacientes con recurrencia de trombosis arterial tenían el valor de aGAPSS promedio mas alto. Además hemos excluido la influencia del tratamiento en pacientes con tratamiento anticoaugulante no encontrando diferencias en el tiempo en rango terapéutico en pacientes bajo tratamiento con antagonista de vitamina K que manifestaron retrombosis y pacientes que no la presentaron. Por último tras un modelo de regresión de Cox multivariable hemos identificado el cut-off de 13 como mejor predictor de recurrencia de manifestaciones clínicas. Hemos concluido por lo tanto que pacientes con valores promediamente mas altos de aGAPSS y con un aGAPSS que aumenta en el tiempo (medido como delta) tienen un mayor riesgo de recurrencia, que la recurrencia trombótica arterial se asocia a los valores mas altos, que el aGAPSS promedio y delta dan resultados diferentes comparados con el aGAPSS basal en termino de asociación con manifestaciones tromboticas vs obstétricas y que un promedio de aGAPSS mayor de 13 podría sugerir una monitorización mas estrecha y un tratamiento mas intensivo. En el último estudio hemos analizado la asociación entre el promedio de aGAPSS y la acumulación de daño, medida como diferencia entre el DIAPS al final del seguimiento y el DIAPS basal. Se han incluido a 200 pacientes encontrando una asociación linear estadísticamente significátiva en un modelo de regresión linear multivariable, entre aGAPSS y aumento de DIAPS en el tiempo. Además comparando a los pacientes con elevado daño acumulado (aumento de DIAPS de mas de 1 punto) con los pacientes con bajo daño acumulado, los primeros tenían un promedio de aGAPSS significativamente mas alto. Pudimos por lo tanto concluir que el aGAPSS tiene una correlación linear con la acumulación de daño, y que valores de aGAPSS mas altos en el tiempo se asocian con daño elevado. A raiz de estos tres estudios hemos concluido que la monitorización en el tiempo de los aPL, tanto por separado como dentro del score aGAPSS, permite recoger informaciones cruciales sobre el riesgo de recurrencia de manifestaciones clínicas (especialmente trombosis) en pacientes con SAF.