Cellular senescence and inflammatory complement system in bone homeostasis

Abstract

[eng] Bone loss due to chemotherapy or aging depends on cellular senescence and its secretory phenotype. Even so, it is unknown what factors secreted in the senescent environment contribute to bone loss and osteoporosis. With this thesis, we propose that the complement system plays a central role in this phenomenon. Using transcriptomics techniques for the analysis of mouse bones, Complement Factor D (CFD), the enzyme limiting the alternative pathway of the complement system, was identified as one of the most induced genes in response to chemotherapy and estrogen loss. We show that osteoblasts and osteocytes are the main inducers of the complement pathway, while monocytes and osteoblasts are the main target cells. Genetic deletion or pharmacological inhibition of the C5ar1 receptor, the C5a receptor, reduced monocyte chemotaxis and osteoclastic differentiation. In addition, inhibition or deletion of C5ar1 partially prevents bone loss and chemotherapy-induced osteoclastogenesis and estrogen loss. Finally, the present thesis provides evidence that supports that inhibition of the complement system can provide therapeutic benefits for osteoporosis.

[spa] La pérdida de hueso debido a la quimioterapia o al envejecimiento depende de la senescencia celular y su fenotipo secretor. Aun así, se desconocen cuáles son los factores secretados en el ambiente senescente que contribuyen a la perdida de hueso y osteoporosis. Con la presente tesis, proponemos que el sistema del complemento tiene un papel central en este fenómeno. Utilizando técnicas de transcriptómica para el análisis de huesos de ratón, se identificó el factor D del complemento (Complement Factor D, CFD), la enzima limitante de la vía alternativa del sistema del complemento, como uno de los genes mas inducidos en respuesta a quimioterapia y a perdida de estrógenos. Demostramos que los osteoblastos y los osteocitos son los principales inductores de la vía del complemento, mientras los monocitos y los osteoblastos son las principales células diana. La deleción genética o la inhibición farmacológica del receptor C5ar1, el receptor de C5a, redujo la quimiotaxis de los monocitos y diferenciación osteoclástica. Además, la inhibición o deleción de C5ar1 previene parcialmente la perdida de hueso y osteoclastogenesis inducida por quimioterapia y perdida de estrógenos. Finalmente, la presente tesis aporta evidencias que sostienen que la inhibición del sistema del complemente puede aportar beneficios terapéuticos para la osteoporosis.