Identification of risk factors for poor prognosis and impact of different therapeutic strategies in a cohort of hospitalised patients with COVID-19

Abstract

[eng] In December 2019, an emerging disease was identified in Wuhan, China, about which very little was known at the time: the risk of transmission and the clinical manifestations were not clear. In one of the first letters to the population on this matter, the ECDC of January 9, 2020 described the need for caution and communicated that, with the information presented, there was a small risk of pandemic evolution. This reflects how difficult it is to predict evolution and its potential spread when a completely new virus emerges. The disease was named COVID-19 (Coronavirus diseases-19) due to the identification of a new coronavirus as an infectious agent, and before the end of January 2020 the World Health Organization declared a public health emergency international. By the end of the first year of the pandemic (January 2021) there were more than 103 million confirmed cases with more than 2 million deaths, in May 2021 there were more than 167 million confirmed cases and more than 3.4 million deaths, and in September 2022 those figures were more than 600 million cases confirmed and more than 6 million deaths. SARS-CoV-2 is a positive-sense RNA virus with a large single linear RNA of approximately 30,000 bases. The genome contains 15 genes that code for 27 proteins: 4 structural proteins, the nucleocapsid (N), the envelope (E), the membrane (M) and spike (S) proteins, and a large polyprotein that cleaves into 16 nonstructural proteins, including RNA-dependent RNA polymerase and RNA polymerase. exorribonuclease, which are essential for viral replication and test reading avoiding mutations. The S protein binds to the ACE2 receptor present in cells epithelial diseases of the respiratory tract, type 1 and 2 pneumocytes, enterocytes, cardiac and vascular endothelium, renal tubular epithelium, and hepatocytes. The fast replication in the lower lung epithelium triggers intense activation of the immune system that leads to acute respiratory distress syndrome (ARDS). During the study period, the Wuhan variants predominated in our region, followed by the alpha and delta variants. Although the mutation rate of coronaviruses is The massive number of infections around the world explains the emergence of variants with spike protein modifications that increase affinity for ACE2 receptor, leading to greater transmissibility and making a new variant may become predominant in a few weeks. An example is the mutation in amino acid 681 of the spike protein, associated with high transmissibility of the Delta variant. The clinical presentation of COVID-19 varies from asymptomatic to mild cases with self-limited fever, headache, cough, asthenia, pharyngitis, diarrhea up to serious illnesses characterized by respiratory failure. From the first studies, the elderly population, over 65 years of age, were described as the patients with a higher risk of developing worse outcomes, as well as the presence of comorbidities such as hypertension, obesity or immunosuppression. At the beginning of this data collection, there was no treatment or antiviral specific approved for SARS-CoV-2. With this in mind, we begin this thesis to improve the clinical management of these patients.

[spa] En diciembre de 2019 se identificó una enfermedad emergente en Wuhan, China, de la cual se sabía muy poco en el momento: el riesgo de transmisión y las manifestaciones clínicas no estaban claras. En una de las primeras cartas a la población sobre este asunto, el ECDC del 9 de enero de 2020 describió la necesidad de precaución y comunicó que, con la información presentada, existía un pequeño riesgo de evolución pandémica. Esto refleja lo difícil que es predecir la evolución y su potencial propagación cuando surge un virus completamente nuevo. La enfermedad recibió el nombre de COVID-19 (Coronavirus diseases-19) debido a la identificación de un nuevo coronavirus como agente infeccioso, y antes de finales de enero de 2020 la Organización Mundial de la Salud declaró una emergencia de salud pública internacional. Al final del primer año de la pandemia (enero de 2021) había más de 103 millones de casos confirmados con más de 2 millones de muertes, en mayo de 2021 había más de 167 millones de casos confirmados y más de 3,4 millones de muertes, y en septiembre de 2022 esas cifras eran de más de 600 millones de casos confirmados y más de 6 millones de muertes. El SARS-CoV-2 es un virus ARN de sentido positivo con un gran ARN lineal único de aproximadamente 30.000 bases. El genoma contiene 15 genes que codifican 27 proteínas: 4 proteínas estructurales, la nucleocápside (N), la envoltura (E), las proteínas de membrana (M) y de espiga (S), y una gran poliproteína que escinde en 16 proteínas no estructurales, entre ellas la ARN polimerasa dependiente de ARN y la exorribonucleasa, que son esenciales para la replicación viral y la lectura de prueba evitando mutaciones. La proteína S se une al receptor ACE2 presente en las células epiteliales de las vías respiratorias, los neumocitos tipos 1 y 2, los enterocitos, el endotelio cardíaco y vascular, el epitelio tubular renal y los hepatocitos. La rápida replicación en el epitelio pulmonar inferior desencadena una intensa activación del sistema inmunitario que conduce al síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). Durante el periodo de estudio, en nuestra región predominaron las variantes Wuhan, seguida de las variantes alfa y delta. Aunque la tasa de mutación de los coronavirus es baja, el número masivo de infecciones en todo el mundo explica la aparición de variantes con modificaciones en la proteína espiga que aumentan la afinidad por el receptor ACE2, lo que conlleva una mayor transmisibilidad y hace que una nueva variante se pueda convertir en predominante en pocas semanas. Un ejemplo es la mutación en el aminoácido 681 de la proteína pico, asociada a la alta transmisibilidad de la variante Delta. La presentación clínica de COVID-19 varía desde casos asintomáticos o leves con fiebre autolimitada, dolor de cabeza, tos, astenia, faringitis, diarrea hasta enfermedades graves caracterizadas por insuficiencia respiratoria. Desde los primeros estudios, se describió a la población anciana, mayor de 65 años, como los pacientes con más riesgo de desarrollar peores desenlaces, así como la presencia de comorbilidades como hipertensión, obesidad o inmunodepresión. Al inicio de esta recopilación de datos no existía ningún tratamiento o antivírico específico aprobado para el SARS-CoV-2. Teniendo esto en cuenta, iniciamos esta tesis para mejorar el manejo clínico de esos pacientes.