Estudio clínico y farmacocinético del tratamiento con litio durante el período perinatal

Abstract

[spa] INTRODUCCIÓN: El litio es un tratamiento de primera línea en el trastorno bipolar perinatal. Aunque la preocupación del uso de litio en el embarazo es la teratogenia, el balance riesgo-beneficio se inclina hacia su mantenimiento para prevenir recaídas maternas. El litio se elimina casi exclusivamente vía renal. Los cambios renales durante el embarazo serían responsables de alteraciones farmacocinéticas que afectarían la eficacia y toxicidad del litio en la diada madre-hijo. Se ha propuesto una reducción de la dosis de litio del 30-50% o su interrupción 24-48 horas antes del parto para minimizar las complicaciones neonatales. La mayoría de las directrices sobre lactancia recomiendan que las mujeres tratadas con litio no deben amamantar. HIPÓTESIS: 1) Los cambios renales fisiológicos del embarazo, las complicaciones obstétricas y el tipo de lactancia materna serán responsables de los cambios en la disposición del litio pudiendo afectar a su eficacia clínica y contribuir a la toxicidad en la diada madre-hijo. 2) Una breve discontinuación periparto del tratamiento con litio se asociará a pequeñas fluctuaciones de la litemia materna que no comprometerán su eficacia, minimizando el riesgo de toxicidad materna y neonatal. 3) La transferencia placentaria de litio será superior que la que se produce a través de la leche materna. 4) Los lactantes expuestos a litio intraútero y a través de la leche materna no presentarán acumulación de litio. OBJETIVOS: Caracterizar la disposición de litio durante el período perinatal y su impacto clínico/analítico sobre la diada madre-hijo. Estudiar: 1) Si los cambios en la litemia materna son consistentes con la función renal (creatinina). 2) Los cambios en la litemia materna tras una breve interrupción periparto, la transferencia placentaria del litio y la asociación entre la litemia neonatal en el parto y los resultados neonatales agudos. 3) Las características clínicas y farmacocinéticas de las díadas expuestas a litio en monoterapia al final del embarazo y durante la lactancia materna exclusiva. 4) El comportamiento de la litemia neonatal/lactante en función de la trayectoria de lactancia.

[cat] Introducció El liti s’utilitza com a tractament de primera línia en el trastorn bipolar perinatal. La principal preocupació per l’ús de liti durant l’ embaràs és la teratogènia, però la balança risc-benefici s’inclina cap al manteniment del tractament per tal de prevenir recaigudes en la mare. El liti s’elimina gairebé de forma exclusiva per via renal. Els canvis renals en l’embaràs donen lloc a alteracions farmacocinètiques, que afecten l’eficàcia i la toxicitat del liti a mare i fetus. S’ha proposat reduir la dosi de liti un 30-50%, o interrompre aquest tractament 24-48 hores abans del part per minimitzar les complicacions neonatals. La majoria de directrius recomanen que les dones que prenen liti no alletin. Objectius Caracteritzar la disposició del liti durant el període perinatal. Estudiar: 1) Si els canvis en la litèmia són consistents amb la funció renal [creatinina]. 2) Els canvis en la litèmia materna durant el part, la transferència placentària del liti i l’associació entre liti neonatal en el part i resultats neonatals aguts, post breu interrupció del tractament en el peripart. 3) La litèmia neonatal segons lactància: materna/fórmula/mixta. 4) Les dades clíniques i farmacocinètiques mare-nadó, exposats a liti en monoteràpia durant la darrera etapa d’embaràs, i lactància materna exclusiva. Material i Mètodes 1)Estudi observacional, de cohort, retrospectiu, a la unitat de psiquiatria perinatal d’un hospital universitari (2006-2018). El CEIC de la Institució va aprovar l’ estudi (HCD/2020/1305). Es van recollir dades sociodemográfiques, clíniques, obstètriques i neonatals d’ histories clíniques de dones embarassades tractades amb liti, amb com a mínim una litèmia, en estat estacionari i en pre-dosi, analitzada a l’ hospital i amb una creatinina analitzada simultàniament. L’anàlisi estadística es va realitzar mitjançant models lineals mixtes. 2) Es van investigar dones tractades amb liti al final de l’embaràs, amb almenys una litèmia materna i neonatal durant el part. El liti es va suspendre a l’ ingrés a l’hospital, o 12 hores abans en cas de cesària/inducció programada. Es va reiniciar 6-12 hores postpart. Es va aplicar la t de Student i la correlació de Pearson. 3) Es van estudiar 24 dones, en monoteràpia amb liti durant la darrera etapa de l’ embaràs i postpart (N=9 per trajecte), i els seus nounats. Es va fer una anàlisi multivariant ajustant per litèmia al naixement. 4) Es va analitzar el liti i la creatinina dels parells mare-nadó, exposats a monoteràpia amb liti durant el part i lactància materna exclusiva els dies 1-5, 7-11, 30 i 60 postpart, i seguiment mensual fins als 6 mesos. Resultats 1) Es van analitzar 1260 litèmies i 1326 creatinines en sèrum de 109 embarassos en 95 dones. La relació concentració/dosi (C/D) de liti va disminuir un promig del 23,9% en el primer trimestre de gestació i un 27,6% en el segon. Al tercer trimestre va augmentar lleugerament, mantenint-se un 16,9% per sota del valor preconcepcional (període de referència). En el postpart va augmentar un 11%. La creatinina, durant l’embaràs, va evidenciar un patró similar al del liti (disminuint el 20%, 26,1% i 22,3% durant el primer, segon i tercer trimestre i un 4,3% en el postpart. 2) Es van incloure 66 parells mare-fill, obtenint 226 litèmies maternes i 66 neonatals. Es van trobar lleugeres fluctuacions del liti matern ≈0,20 mEq/L i una recaiguda postpart del 6%. La relació mitjana (DE) del liti intrapart en cordó umbilical/mare va ser de 1,10 (0,17). Es van observar complicacions agudes transitòries en el 56% dels nounats, essent la mes freqüent la hipotonia neonatal. La litèmia mitjana va ser 0,178 mEq/L més alta en els nadons amb hipotonia en relació amb els que no la presentaven (p=0,028). 3) En 24 parells mare-fill, la transferència placentària del liti durant el part va ser complerta, amb una relació mitjana entre el liti en cordó i en sèrum matern de 1,12±0,17. El temps mitjà per assolir el LoQ (límit de quantificació) va ser de 6-8 dies per lactància de fórmula, 7-8 per mixta i 53-60 per exclusiva. La prova de rang logarítmic generalitzada va confimar que el temps per assolir el LoQ diferia segons tipus de lactància (p=0,037). L’anàlisi multivariant de les litèmies ajustades en néixer, mostren que el temps per assolir el LoQ és superior en la lactància materna exclusiva. No es va observar acumulació de liti en lactants amb lactància materna exclusiva o mixta. No hi van haver retards aguts en el creixement i el desenvolupament de cap nounat/lactant. 4) A les nou díades mare-fill, la transferència placentària del liti va ser complerta 1,13 (0,10), (1,02–1,30). Cap dona va presentar símptomes d’ intoxicació per liti durant el postpart. Dos nounats van presentar hipotonia transitòria (22%). L’exposició neonatal al liti va ser menor durant la lactància que en intraúter ((p<0,05). El liti va disminuir fins un 44% el primer mes postpart, i fins un 60% al tercer mes postpart. No hi va haver creixement ni retard en el desenvolupament neonatal durant el període de seguiment. Una dona va presentar als 45 dies postpart un episodi maníac amb característiques psicòtiques. Conclusions La transferència placentària del liti és complerta. Interrompre breument el liti abans del part mostra petites fluctuacions de la litèmia materna. Els nounats exposats intraúter a liti presenten efectes aguts freqüents però transitoris. Els lactants, de mares tractades amb liti en monoteràpia, no van mostrar acumulació sostinguda de liti ni efectes adversos sobre el desenvolupament o creixement. Recomanem un monitoratge mensual de liti i creatinina fins a la setmana 30 de gestació. Després, setmanal fins el part i primer mes postpart. En dones seleccionades amb trastorn bipolar, i teràpia amb liti en període perinatal, la lactància materna pot ser una opció adequada si es combina amb un monitoratge estret mare-fill. Limitacions: El caràcter retrospectiu, la moderada mida de la cohort, embarassos sans sense complicacions, fan que els resultats no siguin extrapolables a totes les embarassades tractades amb liti. No es disposa d’un grup control de dones amb trastorn bipolar no tractades amb liti.