Unravelling the contribution of adipose tissue macrophages to metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease

Abstract

[eng] Nonalcoholic fatty liver disease (GHD) is a very prevalent liver condition, especially linked to obesity and type 2 diabetes. It affects about 30% of the world's population and can evolve into more serious forms such as metabolic steatohepatitis (MASH) and liver cirrhosis. EGHNA is characterized by excessive fat accumulation in the liver and an exacerbated inflammatory response. In addition to the liver, adipose tissue plays a key role, as the accumulation of visceral fat and its metabolic dysfunction contribute to the progression of the disease. In obesity, adipose tissue is hypertrophied and causes chronic inflammation with an increase in adipose tissue macrophages (TMJs). These macrophages have been linked to insulin resistance and liver inflammation, but their role in the advanced stages of the disease is not fully understood. This thesis hypothesizes that TMJs adapt their phenotype and functionality in response to liver damage and systemic inflammation. For this reason, the following have been studied: The accumulation and phenotype of TMJs throughout the EGHNA and their contribution to liver damage in the fibrosis phase, using human samples and mouse models. The therapeutic potential of TMJs, modulating their inflammatory-active phenotype by dextran conjugates with dexamethasone (DD) in mouse models. The identification of a key subpopulation of macrophages, through sequencing, to understand their role in disease progression. The results have shown that proinflammatory TMJs increase in patients with advanced EHGM, contributing to liver fibrosis. Modulation of TMJs in mouse models with DD reduced inflammation in both adipose tissue and liver, improving markers of liver damage. In addition, a subpopulation of perivascular macrophages was identified that increases in advanced stages and could play a role in dysfunctional angiogenesis. The hypoxic environment seems to favour this phenotype, and its reduction has been associated with an improvement in the disease. In conclusion, the thesis demonstrates a direct association between adipose tissue macrophages and the progression of liver fibrosis, proposing them as a potential therapeutic target to slow down the progression of EGNA. It also identifies a specific type of perivascular macrophages that could contribute to angiogenesis and aggravate the disease.

[cat] La malaltia de fetge gras no alcohòlic (EGHNA) és una afecció hepàtica molt prevalent, especialment vinculada a l’obesitat i la diabetis tipus 2. Afecta prop del 30% de la població mundial i pot evolucionar cap a formes més greus com la esteatohepatitis metabòlica (MASH) i la cirrosi hepàtica. L’EGHNA es caracteritza per l’acumulació excessiva de greix al fetge i una resposta inflamatòria exacerbada. A més del fetge, el teixit adipós juga un paper clau, ja que l’acumulació de greix visceral i la seva disfunció metabòlica contribueixen a la progressió de la malaltia. En l’obesitat, el teixit adipós es hipertrofia i provoca una inflamació crònica amb un augment dels macròfags del teixit adipós (ATMs). Aquests macròfags s’han relacionat amb la resistència a la insulina i la inflamació hepàtica, però el seu paper en els estadis avançats de la malaltia no es coneix del tot. Aquesta tesi planteja la hipòtesi que els ATMs adapten el seu fenotip i funcionalitat en resposta al dany hepàtic i la inflamació sistèmica. Per això, s’han estudiat: L’acumulació i fenotip dels ATMs al llarg de l’EGHNA i la seva contribució al dany hepàtic en la fase de fibrosi, utilitzant mostres humanes i models murins. El potencial terapèutic dels ATMs, modulant el seu fenotip inflamatòriament actiu mitjançant conjugats de dextrà amb dexametasona (DD) en models murins. La identificació d’una subpoblació clau de macròfags, mitjançant seqüenciació, per comprendre el seu paper en el progrés de la malaltia. Els resultats han mostrat que els ATMs proinflamatoris augmenten en pacients amb EHGM avançada, contribuint a la fibrosi hepàtica. La modulació dels ATMs en models murins amb DD va reduir la inflamació tant en el teixit adipós com al fetge, millorant els marcadors de dany hepàtic. A més, es va identificar una subpoblació de macròfags perivasculars que augmenta en estadis avançats i que podria tenir un paper en la angiogènesi disfuncional. L’ambient hipòxic sembla afavorir aquest fenotip, i la seva reducció s’ha associat a una millora de la malaltia. En conclusió, la tesi demostra una associació directa entre els macròfags del teixit adipós i la progressió de la fibrosi hepàtica, proposant-los com una potencial diana terapèutica per frenar l’avanç de l’EGHNA . També identifica un tipus específic de macròfags perivasculars que podria contribuir a l’angiogènesi i agreujar la malaltia.