Mucosal macrophages govern intestinal regeneration in response to injury

Abstract

[eng] Radiotherapy is an effective anti-cancer treatment. However, it induces toxicity in healthy tissue surrounding the irradiated field. Radiation- induced enteritis is a common complication of abdominal radiotherapy. The symptoms include bleeding, malabsorption, diarrhea, and abdominal pain which significantly impair patients' quality of life. Moreover, due to the severity of these effects for some patients, the treatment must be interrupted, thus jeopardizing the effectiveness of the anti-cancer treatment. Currently, treatments are symptomatic because there is no medical cure. We hypothesize that radiation-induce enteritis patients would benefit from therapies that enhance intestinal regeneration. Upon injury the epithelium is transiently reprogrammed into a fetal-like primitive state. Epithelial restitution is achieved by the proliferation of active ISCs or via dedifferentiation of progenitors and committed cells that acquire a regenerative genetic program to de novo produce ISCs, thereby exhibiting a remarkable cell plasticity. This led us to posit that if we fully comprehend the cellular and molecular mechanisms driving cellular plasticity, it may be possible to boost intestinal regeneration following intestinal injury. In the last decade, macrophages have garnered significant attention due to their multifaceted functions and their diverse roles in processes such as inflammation, repair and remodeling. Nevertheless, we lack a comprehensive framework that outlines how macrophages may influence the process of intestinal regeneration at cellular and molecular levels, their potential role in the acquisition of

regenerative state, and ultimately whether these processes are conserved in human as well. In this study we identify a novel crosstalk between macrophages and the intestinal epithelial cells that regulates intestinal regenerative program in mouse and humans. Upon injury macrophages are recruited near the intestinal epithelium to express nrg1 and spp1 that induces the regenerative genetic program and the subsequent restoration of homeostatic conditions. Our findings revealed that macrophages are recruited around the intestinal stem cell compartment upon radiation injury, promoting a fetal-like reprogramming and proliferation of epithelial cells that drives the regeneration process. Collectively, this study identifies macrophages as essential contributors to intestinal regeneration beyond their innate immune response. Targeting macrophages therapeutically may hold promise in enhancing regeneration and improving the quality of life for cancer survivors.

[cat] La radioteràpia és un tractament anticancerigen eficaç. No obstant això, indueix toxicitat en el teixit sa que envolta el camp irradiat. L’enteritis induïda per radiació és una complicació comuna de la radioteràpia abdominal. Els símptomes inclouen sagnat, mala absorció, diarrea i dolor abdominal, que deterioren significativament la qualitat de vida dels pacients. A més, a causa de la gravetat d’aquests efectes en alguns pacients, s’ha d’interrompre el tractament, comprometent així l’eficàcia del tractament anticancerigen. Actualment, els tractaments són simptomàtics perquè no existeix una cura. Hipotetitzem que els pacients amb enteritis induïda per radiació es podrien beneficiar de teràpies que millorin la regeneració intestinal. Després d’una lesió, l’epiteli és reprogramat transitòriament cap a un estat primitiu similar al fetal. La restitució epitelial s’aconsegueix mitjançant la proliferació de cèl·lules mare intestinals (CMI) actives o mitjançant la desdiferenciació de progenitors i cèl·lules diferenciades que adquireixen un programa genètic regeneratiu per produir de nou CMIs, mostrant així una notable plasticitat cel·lular. Això ens porta a plantejar que, si comprenem completament els mecanismes cel·lulars i moleculars que impulsen la plasticitat cel·lular, pot ser possible potenciar la regeneració intestinal després d’una lesió. En l’última dècada, els macròfags han atret una atenció significativa per les seves múltiples funcions i els seus diversos rols en processos com la inflamació, la reparació i la remodelació de teixits. No obstant això, no es coneix si els macròfags poden influir en el procés de regeneració

intestinal a nivell cel·lular i molecular, el seu paper potencial en l’adquisició d’un estat regeneratiu, i, en última instància, si aquests processos també es conserven en humans. En aquest estudi identifiquem una nova interacció entre els macròfags i les cèl·lules epitelials intestinals que regula el programa regeneratiu intestinal en ratolins i humans. Després d’una lesió, els macròfags són reclutats prop de l’epiteli intestinal per expressar nrg1 i spp1, que indueixen el programa genètic regeneratiu i la posterior restauració de les condicions homeostàtiques. Les nostres troballes han revelat que els macròfags són reclutats al voltant de cèl·lules mare intestinals després d’una lesió per radiació, promovent una reprogramació similar al desenvolupament fetal i la proliferació de cèl·lules epitelials que impulsa el procés de regeneració. Col·lectivament, aquest estudi identifica els macròfags com a contribuents essencials a la regeneració intestinal més enllà de la seva resposta immune innata. L’ús terapèutic de macròfags podria tenir potencial per augmentar la regeneració i millorar la qualitat de vida dels supervivents del càncer.

[spa] La radioterapia es un tratamiento eficaz contra el cáncer. Sin embargo, induce toxicidad en los tejidos sanos que rodean el campo irradiado. La enteritis inducida por radiación es una complicación común de la radioterapia abdominal. Los síntomas incluyen sangrado, malabsorción, diarrea y dolor abdominal, los cuales afectan significativamente la calidad de vida de los pacientes. Además, debido a la gravedad de estos síntomas en algunos pacientes, el tratamiento debe interrumpirse, lo que pone en peligro la eficacia del tratamiento contra el cáncer. Actualmente, los tratamientos son sintomáticos porque no existe una cura médica. Nuestra hipótesis es que los pacientes con enteritis inducida por radiación se beneficiarían de terapias que mejoren la regeneración intestinal. Tras una lesión, el epitelio se reprograma transitoriamente hacia un estado primitivo similar al fetal. La regeneración epitelial se logra mediante la proliferación de células madre intestinales (ISCs, por sus siglas en inglés) o mediante la dediferenciación de progenitores y células diferenciadas, las cuales adquieren un programa genético regenerativo para producir de novo ISCs, mostrando así una notable plasticidad celular. Esto nos llevó a plantear que, si comprendemos plenamente los mecanismos celulares y moleculares que impulsan la plasticidad celular, sería posible potenciar la regeneración intestinal tras una lesión intestinal. En la última década, los macrófagos han recibido una atención significativa debido a sus funciones multifacéticas y a su diverso papel en procesos como la inflamación, la reparación y la remodelación. No

obstante, carecemos de un marco integral que describa cómo los macrófagos pueden influir en el proceso de regeneración intestinal a niveles celular y molecular, su posible papel en la adquisición de un estado regenerativo y, por último, si estos procesos también se conservan en humanos. En este estudio identificamos una nueva interacción entre los macrófagos y las células epiteliales intestinales que regula el programa regenerativo intestinal en ratones y humanos. Tras una lesión, los macrófagos son reclutados cerca del epitelio intestinal para expresar nrg1 y spp1, lo que induce el programa genético regenerativo y la posterior restauración de las condiciones homeostáticas. Nuestros hallazgos revelaron que los macrófagos son reclutados alrededor del compartimento de células madre intestinales tras una lesión por radiación, promoviendo una reprogramación similar al estado fetal y la proliferación de células epiteliales que impulsan el proceso de regeneración. En conjunto, este estudio identifica a los macrófagos como contribuyentes esenciales a la regeneración intestinal más allá de su respuesta inmune innata. Dirigir terapéuticamente a los macrófagos podría ser prometedor para mejorar la regeneración y la calidad de vida de los sobrevivientes de cáncer.