Reptes en el tractament de les meningitis pneumocòcciques

Abstract

[cat] Introducció: Les meningitis pneumocòcciques causen més de la meitat dels casos de meningitis bacteriana a Europa. Els avenços en el tractament han permès reduir la mortalitat, però encara ens enfrontem a diferents reptes en el tractament d’aquesta malaltia. El tractament antibiòtic L’aparició de S pneumoniae resistent a penicil·lines (CMI >0.06 mg/L) i/o cefalosporines (CMI >0.5 mg/L) va replantejar el tractament antibiòtic de les meningitis. A les darreres guies Europees es recomana administrar ceftriaxona (CRO) 4 g/dia o cefotaxima (CTX) 200 mg/kg/dia per S pneumoniae amb a una CMI < 2 mg/L, malgrat l’evidència a la literatura de fracassos amb aquest tractament en soques amb CMI intermèdies (> 0.5 i ≤ 2 mg/L). A més, es recomana l’addició de vancomicina en casos de CMI ≥ 2 mg/L, basant-se només en estudis animals, si bé dosis altes de CTX podrien ser una alternativa per tractar S pneumoniae amb CMI fins a 2 mg/L. El tractament adjuvant amb corticoides L’administració d’antibiòtics betalactàmics efectius, podia conduir a un empitjorament clínic i a una mortalitat precoç degut a la lisi bacteriana i a la cascada inflamatòria secundària. Per controlar aquest efecte col·lateral es va plantejar l’ús precoç d’antiinflamatoris potents. El 2002 es va publicar l’assaig clínic en adults que va testar, únicament, dexametasona a una dosi de 10 mg/6 hores durant 96 hores, demostrant reducció de la mortalitat del 34 al 14% en les meningitis pneumocòcciques, confirmada posteriorment en estudis de cohorts. En assajos clínics en pacients pediàtrics sí que s’havien testat pautes més curtes de dexametasona amb bons resultats. Les complicacions En les meningitis pneumocòcciques les complicacions neurològiques són freqüents (64-75%). Entre elles destaquen les crisis epilèptiques, que ocorren a un 27% dels pacients amb un probable impacte en el pronòstic. En una cohort recent es descriu que fins a un 9% de les crisis epilèptiques ocorren abans del diagnòstic, però un 18% durant l’ingrés hospitalari sent, aquestes, potencialment evitables. L’administració de dexametasona ja aconsegueix una reducció de l’aparició de crisis epilèptiques d’entre el 7-8%. Fins al moment no hi ha estudis publicats avaluant la profilaxi antiepilèptica, estratègia ja avaluada en altres patologies com l’hemorràgia subaracnoidal o el traumatisme cranioencefàlic greu. Una altra complicació, amb incidència reportada en augment, probablement pels avenços en diagnòstic d’imatge, és la vasculitis cerebral que en les sèries recents s’estima entre un 2-29%. Es desconeix exactament la seva patogènia i també si té alguna relació amb el tractament amb corticoide. La presència de certes metal·loproteases al líquid cefalorraquidi (com MMP-2, MMP-9 i el seu antagonista TIMP-1) ha estat relacionada amb la inflamació i el trencament de la barrera hematoencefàlica, podent conduir al desenvolupament de la vasculitis cerebral i pitjor pronòstic neurològic. Hipòtesis: - El tractament amb dosis molt altes de cefotaxima (300 mg/kg/dia), tant empíric com dirigit, per meningitis per S pneumoniae resistents a cefalosporines fins a una CMI de 2 mg/L, és eficaç. - La teràpia adjuvant amb corticoteràpia utilitzant dexametasona a dosis baixes (12 mg inicials, seguit de 4 mg/6 hores durant 48 hores) disminueix les complicacions i mortalitat de les meningitis pneumocòcciques. - La profilaxi anticomicial adjuvant evita l’aparició de crisis epilèptiques agudes i millora el pronòstic i la morbiditat de les meningitis pneumocòcciques. - Certs nivells de metal·loproteases al líquid cefalorraquidi o certes característiques microbiològiques podrien ser marcadors del desenvolupament de la vasculitis cerebral com a complicació de les meningitis pneumocòcciques. Objectius - Avaluar l’evolució dels casos per meningitis deguts a S pneumoniae resistent a penicil·lina i/o cefalosporines segons diferents pautes antibiòtiques i comparar l’efectivitat pel que fa a curació, recaiguda i mortalitat. - Avaluar l’impacte en l’evolució de les meningitis pneumocòcciques pel que fa a disminució de morbiditat i mortalitat de la teràpia adjuvant amb dexametasona reduïda de 12 mg en bolus i 4 mg cada 6 hores durant 48 hores. - Avaluar l’efectivitat de la profilaxi anticomicial en les meningitis pneumocòcciques pel que fa a la prevenció de les crisis epilèptiques agudes i el seu impacte en les seqüeles i mortalitat. - Avaluar els nivells de diferents metal·loproteases al líquid cefalorraquidi de la punció lumbar diagnòstica de meningitis pneumocòccica i les característiques de les soques de S pneumoniae i la seva relació amb l’aparició de complicació en forma de vasculitis cerebral. Mètodes: Estudi 1: Estudi observacional retrospectiu de la cohort de meningitis pneumocòcciques recollida a l’Hospital Universitari de Bellvitge de 1977 a 2018. S’hi han inclòs tots els pacients de qui es disposava de dades de susceptibilitat antibiòtica segons els criteris EUCAST, avaluant el seu tractament i evolució. Estudi 2: Estudi observacional i retrospectiu de la cohort de meningitis pneumocòcciques de l’Hospital Universitari de Bellvitge de 1977 a 2018. S’hi han inclòs tots els malalts, comparant 2 grups de pacients, segons si van rebre tractament amb dexametasona de forma protocol·litzada o no. Estudi 3: Estudi observacional i retrospectiu de les meningitis pneumocòcciques registrades a l’Hospital Universitari de Bellvitge des de l’any 2010 fins a l’abril del 2021. El protocol intern del centre recomana profilaxi antiepilèptica. Es realitzen dues comparacions: entre els pacients que han presentat o no crisis epilèptiques i entre els pacients candidats a profilaxi, els que l’han rebut o no. Estudi 4: Estudi prospectiu multicèntric des del 2019 al 2022, on s’incloïen totes les meningitis pneumocòcciques amb LCR sobrant disponible de la primera punció lumbar. Es van analitzar els nivells de metal·loproteases al LCR i també les característiques dels S pneumoniae aïllats, i es va fer un seguiment clínic, buscant la seva relació amb l’aparició de les vasculitis cerebrals. Principals resultats: Estudi 1: De 339 soques analitzades 97 (27%) eren resistents a penicil·lines i entre elles 35 també eren resistents a cefalosporines amb una CMI màxima de 2 mg/L. Dels tractaments avaluats, la cefotaxima a una dosi de 300mg/kg/dia va permetre la curació de fracassos amb ceftriaxona 4 g/dia per resistència de baix nivell (CMI d’1 i 2 mg/L). A més, va ser un bon tractament empíric i dirigit. Estudi 2: La dexametasona a dosis baixes (12 mg i després 4 mg cada 6 hores durant 48 hores) va reduir la mortalitat de la nostra cohort del 35 al 11.5%, percentatge similar a l’assolit per la dexametasona a dosis altes, en aquest cas acompanyada de mannitol en el 71% dels casos i de profilaxi antiepilèptica en el 76%. Estudi 3: Les crisis epilèptiques allarguen l’estada hospitalària (de 15 a 27 dies), augmenten la necessitat d’ingrés a UCI (57 a 86%) i la necessitat de IOT (41 a 81%). La profilaxi antiepilèptica disminueix l’aparició de crisis epilèptiques del 40 al 9.4% entre els pacients que no han presentat crisis epilèptiques abans del diagnòstic. Rebre profilaxi antiepilèptica no arriba a presentar diferències significatives quant a mortalitat o morbiditat. Estudi 4: Un 14.3% dels pacients va presentar vasculitis cerebral. No es van observar diferències en les característiques microbiològiques dels pacients que desenvolupaven vasculitis, però sí una tendència a nivells més alts de MMP-9 i TIMP-1 i més baixos de MMP-2, característiques que compartien els pacients amb seqüeles. Conclusions: 1)La meningitis comunitària per Streptococcus pneumoniae al nostre medi, pot ser deguda a S pneumoniae resistent a penicil·lines (CMI > 0.06 mg/L) i cefalosporines (CMI > 0.5 mg/L), amb uns nivells de resistència intermedis amb CMI màximes a cefalosporines reportades fins a 2 mg/L. 2)El tractament empíric amb ceftriaxona a dosi meníngia estàndard (4 g/dia) pot ser insuficient en casos de resistència a cefalosporines, en canvi, l’ús de cefotaxima a dosis molt altes (300 mg/kg/dia) ha demostrat ser segur i eficaç per tractar meningitis pneumocòcciques en centres amb resistències a cefalosporines fins a CMI de 2 mg/L. 3) El tractament adjuvant amb dexametasona a dosi reduïda (12 mg d’entrada i 4 mg cada 6 hores durant 48 hores) acompanyat de dosi única de mannitol i profilaxi anticomicial redueix la mortalitat de la meningitis pneumocòccica del 35 al 11.6%, de forma similar a la dexametasona a dosis més altes. 4) Les crisis comicials són una complicació freqüent de les meningitis pneumocòcciques, i impacten en el pronòstic allargant l’estada hospitalària i augmentant la necessitat d’intubació orotraqueal i ingrés a la Unitat de Cures Intensives. 5) El 12% dels pacients amb meningitis pneumocòccica presenten crisis epilèptiques com a complicació abans del diagnòstic, per això, aquesta complicació només seria potencialment evitable en la resta de casos. 6) La profilaxi antiepilèptica pot ser eficaç prevenint l’aparició de les crisis comicials i reduint estada hospitalària i la necessitat d’intubació, sense importants efectes adversos. 7) La vasculitis cerebral és una complicació freqüent de les meningitis pneumocòcciques. 8) En els pacients amb meningitis pneumocòccica que desenvolupen vasculitis cerebral hi ha diferències no significatives en els nivells de metal·loproteases al LCR de la punció lumbar de l’ingrés amb tendència a ser més elevats tant de MPP-9 com de TIMP-1 i més baixos de MMP-2.