Changing management of SARS-CoV-2 infection: emerging of Long COVID as a major health problem

Abstract

[eng] INTRODUCTION This doctoral thesis analyses the evolution of treatments for COVID-19 during the first 15 months of the pandemic, to understand how scientific evidence has influenced their adaptation. The medium and long-term physical and mental sequelae in COVID-19 survivors and specifically COVID-19 acute respiratory distress syndrome (ARDS) survivors are also studied, focusing on clinical symptoms, functional capacity, psychiatric disorders and quality of life (HRQoL). HYPOTHESIS 1. The treatments used against SARS-CoV-2 during the first 15 months of the pandemic have been evolving according to the scientific evidence generated. 2. COVID-19 survivors during the first wave of the pandemic have physical sequelae and reduced exercise capacity one year after hospitalization. 3. Survivors of a COVID-19 hospitalization associated with ARDS have physical and mental sequelae, impaired exercise capacity, and worse HRQoL in the medium and long term. 4. There are risk factors for clinical and mental complications after COVID-19. OBJECTIVES 1. To evaluate the treatments used during the first 15 months of the pandemic and their adequacy to the available literature. 1.1. Describe the monthly mortality rates in patients hospitalized for COVID-19. 2. To describe the clinical sequelae at 12 months in patients surviving a COVID-19 hospitalization during the first wave of the pandemic. 2.1. To assess the risk factors for persistent dyspnea. 3. To describe the medium- and long-term clinical sequelae in patients surviving hospitalization for COVID-19 associated with ARDS during the first months of the pandemic. 3.1. Evaluate the risk factors for complications in the medium term. 3.2. To analyse the progression of clinical sequelae (physical, mental, exercise capacity and HRQoL) at 8, 12 and 24 months post-hospitalisation. Methods A multicenter, ecological, time-series study was conducted with aggregated data from adult patients with COVID-19 treated in five hospitals in Barcelona (Spain) between March 2020 and May 2021, analyzing monthly trends in the prevalence of drugs used using the Mantel–Haenszel test. In addition, a single-center study (Moisès Broggi Hospital, Barcelona, Spain) was carried out, prospective follow-up in patients hospitalized for COVID-19 associated with ARDS during the first wave of the pandemic. Patients were interviewed and underwent physical tests, chest X-rays, data collection from chest CT scans and pulmonary function tests, and a six-minute walk test (6MWT) at 8, 12, and 24 months after discharge. Scales were applied to assess post-traumatic stress disorder (PTSD), depression, anxiety and HRQoL (SF-36 questionnaire). A multivariate regression analysis was performed for the clinical and demographic variables associated with the physical (PCS) and mental (MCS) components of the SF-36. Finally, a prospective multicenter study was conducted with COVID-19 survivors at 12 months of discharge, where persistent symptoms were assessed, a physical examination, chest X-ray and a 6MWT were performed, as well as an analysis of the risk factors for persistent dyspnea. Results During the first 15 months of the pandemic, 22,277 patients with COVID-19 were admitted, with an overall mortality rate of 10.8%. Initial antiviral treatments, such as lopinavir/ritonavir and hydroxychloroquine, were replaced by remdesivir as of July 2020. The use of tocilizumab followed a variable trend, while the use of dexamethasone increased significantly. The use of antibiotics, especially azithromycin, decreased after the first three months. Of the 1,295 COVID-19 patients hospitalized at H.M. Broggi during the first wave of the pandemic, 365 suffered from ARDS, and 166 survived until discharge. Finally, 95 patients were followed for 24 months. At 8 months, 81% had persistent symptoms, more than 50% completed less than 80% of the theoretical distance of the 6MWT, 50% had abnormal radiographs, and 93% developed psychiatric disorders. The results of the SF-36 were worse than in the general population. Risk factors for worse SF-36 MCS outcome include female gender, non-Caucasian race, and a Charlson index > 2, while age was associated with a better prognosis. Female sex and chronic obstructive pulmonary disease were associated with a worse outcome in the PCS. At 24 months, despite persistent symptoms in more than 60% of patients, improvements in HRQoL were observed and more than 70% recovered their previous physical capacity. On the other hand, 15% did not return to their usual habits. Arthralgia and fatigue decreased, but cognitive problems, such as memory loss and insomnia, persisted. Pulmonary function continued to deteriorate, despite radiological improvements. The prevalence of PTSD and anxiety decreased, while depression remained stable at around 30%. CONCLUSIONS 1. The treatments of hospitalized patients with COVID-19 evolved according to the available scientific evidence. 2. Despite the multifactorial nature of the high mortality rate during the first 15 months of the pandemic, the adverse effects of the treatments used may have had an influence. 3. Survivors of ARDS associated with COVID-19 had low exercise capacity, poor health status and lower HRQoL scores after 8 months of hospital discharge. More than 90% showed mental health disorders, including PTSD, depression, and anxiety. 4. A high percentage of survivors of the first wave of COVID-19 had persistent symptoms and low exercise capacity one year after discharge, with insufficient follow-up and rehabilitation. 5. Despite long-term improvements, the persistent impact on physical and mental health remains significant 2 years after COVID-19 admission, with symptoms such as fatigue, dyspnea, anxiety and depression affecting everyday life, while the emotional and social scars of the pandemic remain deeply entrenched.

[cat] INTRODUCCIÓ La present tesi doctoral analitza l’evolució dels tractaments per la COVID-19 durant els primers 15 mesos de la pandèmia, per comprendre com l’evidència científica ha influït en l’adaptació dels mateixos. També s’estudien les seqüeles físiques i mentals a mitjà i llarg termini en pacients supervivents de la COVID-19 i específicament dels supervivents de la síndrome de distrés respiratori aguda (SDRA) per COVID-19, centrant-se en els símptomes clínics, la capacitat funcional, els trastorns psiquiàtrics i la qualitat de vida (HRQoL). HIPÒTESIS 1. Els tractaments utilitzats contra el SARS-CoV-2 durant els primers 15 mesos de la pandèmia han anat evolucionant d’acord amb l'evidència científica generada. 2. Els supervivents de COVID-19 durant la primera onada de la pandèmia presenten seqüeles físiques i capacitat d'exercici reduïda a l’any de l'hospitalització. 3. Els supervivents d’una hospitalització per COVID-19 associat a SDRA tenen seqüeles físiques i mentals, una capacitat d'exercici deteriorada i una pitjor HRQoL a mitjà i llarg termini. 4. Existeixen factors de risc per complicacions clíniques i mentals després de la COVID-19. OBJECTIUS 1. Avaluar els tractaments utilitzats durant els primers 15 mesos de la pandèmia i l’adequació a la literatura disponible. 1.1. Descriure les taxes de mortalitat mensuals en pacients hospitalitzats per COVID-19. 2. Descriure les seqüeles clíniques als 12 mesos en pacients supervivents a una hospitalització per COVID-19 durant la primera onada de la pandèmia. 2.1. Avaluar els factors de risc de dispnea persistent. 3. Descriure les seqüeles clíniques a mitjà i llarg termini en pacients supervivents a una hospitalització per COVID-19 associat a SDRA durant els primers mesos de la pandèmia. 3.1. Avaluar-hi els factors de risc de complicacions a mig termini. 3.2. Analitzar la progressió de les seqüeles clíniques (físiques, mentals, capacitat d'exercici i HRQoL) als 8, 12 i 24 mesos post-hospitalització. Mètodes Es va realitzar un estudi multicèntric, ecològic i de sèrie temporal amb dades agregades de pacients adults amb COVID-19 tractats en cinc hospitals de Barcelona (Espanya) entre març de 2020 i maig de 2021, analitzant les tendències mensuals de la prevalença dels fàrmacs utilitzats mitjançant el test de Mantel–Haenszel. A més, es va dur a terme un estudi unicèntric (Hospital Moisès Broggi, Barcelona, Espanya), prospectiu de seguiment en pacients hospitalitzats per COVID-19 associat a SDRA durant la primera onada de la pandèmia. Els pacients van ser entrevistats i van passar proves físiques, radiografies de tòrax, recollida de dades de tomografies toràciques i proves de funció pulmonar i una prova de caminada de sis minuts (6MWT) als 8, 12 i 24 mesos rere l'alta. Es van aplicar escales per avaluar trastorns d'estrès post-traumàtic (TEPT), depressió, ansietat i HRQoL (qüestionari SF-36). Es va realitzar un anàlisi de regressió multivariant per a les variables clíniques i demogràfiques associades als components físic (PCS) i mental (MCS) de l'SF-36. Finalment, es va realitzar un estudi prospectiu multicèntric amb supervivents de COVID-19 a 12 mesos de l'alta, on es van avaluar símptomes persistents, es va fer una exploració física, radiografia de tòrax i una 6MWT, així com un anàlisi dels factors de risc de dispnea persistent. Resultats Durant els primers 15 mesos de pandèmia, van ingressar 22.277 pacients amb COVID-19, amb una mortalitat global del 10,8%. Els tractaments antivirals inicials, com el lopinavir/ritonavir i la hidroxicloroquina, van ser substituïts pel remdesivir a partir de juliol de 2020. L'ús de tocilizumab va seguir una tendència variable, mentre que l'ús de dexametasona, va augmentar significativament. L'ús d'antibiòtics, especialment azitromicina, va disminuir després dels primers tres mesos. Dels 1.295 pacients amb COVID-19 hospitalitzats a l’H.M. Broggi durant la primera onada de la pandèmia, 365 van patir SDRA, i 166 van sobreviure fins a l'alta. Finalment, 95 pacients van ser seguits durant 24 mesos. Als 8 mesos, el 81% van presentar símptomes persistents, més del 50% van completar menys del 80% de la distància teòrica del 6MWT, el 50% tenien radiografies anormals i el 93% van desenvolupar trastorns psiquiàtrics. Els resultats de l'SF-36 van ser pitjors que en la població general. Els factors de risc per a un pitjor resultat en el MCS de la SF-36 inclouen el sexe femení, la raça no caucàsica i un índex de Charlson > 2, mentre que l'edat es va associar amb un millor pronòstic. El sexe femení i la malaltia pulmonar obstructiva crònica es van associar amb un pitjor resultat en el PCS. Als 24 mesos, malgrat els símptomes persistents en més del 60% dels pacients, es van observar millores en la HRQoL i més del 70% van recuperar la capacitat física prèvia. En canvi, el 15% no van tornar als seus hàbits habituals. L'artràlgia i la fatiga van disminuir, però els problemes cognitius, com la pèrdua de memòria i l'insomni, van persistir. La funció pulmonar va continuar deteriorada, tot i les millores radiològiques. La prevalença de TEPT i ansietat va disminuir, mentre que la depressió es va mantenir estable al voltant del 30%. CONCLUSIONs 1. Els tractaments dels pacients hospitalitzats amb COVID-19 van evolucionar d’acord amb l’evidència científica disponible. 2. Malgrat la naturalesa multifactorial de l’elevada mortalitat durant els primers 15 mesos de la pandèmia, els efectes adversos dels tractaments utilitzats hi podrien haver influït. 3. Els supervivents de la SDRA associada a la COVID-19 presentaven una baixa capacitat d’exercici, un estat de salut deficient i puntuacions menors en la HRQoL després de 8 mesos de l’alta hospitalària. Més del 90% mostraven trastorns de salut mental, incloent-hi TEPT, depressió i ansietat. 4. Un alt percentatge de supervivents de la primera onada de la COVID-19 presentaven simptomatologia persistent i baixa capacitat d'exercici un any després de l'alta, amb un seguiment i rehabilitació insuficients. 5. Malgrat les millores a llarg termini, l'impacte persistent sobre la salut física i mental continua sent significatiu 2 anys rere l’ingrés per COVID-19, amb símptomes com fatiga, dispnea, ansietat i depressió que afecten la vida quotidiana, mentre les cicatrius emocionals i socials de la pandèmia continuen profundament arrelades.