Macrophage iron metabolism dysregulation in psoriasis

Abstract

[eng] Macrophages are the most plastic immune cells, representing the first line of defence after the physical barriers and acting as antigen-presenting cells to activate the adaptive immunity. They are present in the tissues at homeostatic conditions and, in case of infection or injury, their number increases by extravasation of circulating monocytes. Macrophage infiltration is a common feature of both acute and chronic inflammatory conditions. Psoriasis is a chronic autoimmune disease characterized by skin lesions and systemic manifestations. ZEB1 is a transcription factor and a key regulator of cell plasticity with roles from embryonic development to cancer progression. The role of ZEB1 in macrophages is now being characterized. It regulates the switch from a pro-inflammatory and immunogenic to an anti-inflammatory and tolerogenic phenotype. Our analysis of a published transcriptomics study indicates that ZEB1 expression is reduced in psoriasis-affected skin areas compared to unaffected regions and healthy controls skin.

These precedents led us to investigate the role of ZEB1 in macrophages in psoriasis. We found that mice lacking ZEB1 in their macrophages (𝑍𝑒𝑏1∆") exposed to a chemical model of psoriasis (imiquimod) exhibited worsening of skin (increased skin thickness and skin oxidative damage levels) and systemic (e.g., splenomegaly) inflammation. To characterize ZEB1 regulated transcriptome in this model, we conducted skin scRNA-seq and macrophage ATAC-seq of control and 𝑍𝑒𝑏1∆" mice, which revealed the upregulation of iron-related genes in 𝑍𝑒𝑏1∆" macrophages, subsequently supported by histological analysis. We also found that ZEB1 interacts with BACH1, a master transcriptional repressor of iron-related genes, and that this interaction is weakened in the context of the imiquimod treatment. The link between increased iron levels and macrophages function in skin microenvironment was supported by in vivo experiments, where skin macrophages and iron were depleted. Our results in mice were supported by data in psoriatic patients that exhibited increased iron and iron-related damage levels in the monocytes from peripheral blood compared to healthy controls. Altogether, our data show a role for ZEB1 in skin macrophages protecting against local and systemic inflammation in psoriasis through the repression of iron metabolism genes.

[cat] Els macròfags són les cèl·lules immunitàries més plàstiques, representant la primera línia de defensa després de les barreres físiques i actuant com a cèl·lules presentadores d'antígens per activar la immunitat adaptativa. Estan presents en els teixits en condicions homeostàtiques i, en cas d'infecció o lesió, el seu nombre augmenta per extravasació dels monòcits circulants. La infiltració de macròfags és una característica comuna de les condicions inflamatòries agudes i cròniques. La psoriasi és una malaltia autoimmune crònica caracteritzada per lesions cutànies i manifestacions sistèmiques. ZEB1 és un factor de transcripció i un regulador clau de la plasticitat cel·lular amb un rol clau en processos com el desenvolupament embrionari i la progressió del càncer. El paper de ZEB1 en macròfags s'està caracteritzant actualment. Regula el canvi d'un fenotip proinflamatori i immunogènic a un fenotip antiinflamatori i tolerogen. La nostra anàlisi d'un estudi de transcriptòmica publicat indica que l'expressió ZEB1 es redueix en les àrees de la pell afectades per psoriasi en comparació amb les no afectades i als controls sans de la pell.

Aquests precedents ens van portar a investigar el paper de ZEB1 en macròfags en la psoriasi. Vam trobar que els ratolins que no tenien ZEB1 en els seus macròfags (𝑍𝑒𝑏1∆"), quan eren exposats a un model químic de psoriasi (imiquimod), mostraven un empitjorament de la pell (augment del gruix i del dany oxidatiu a la pell) i un augment de la inflamació sistèmica (per exemple, esplenomegàlia). Per caracteritzar el transcriptoma regulat per ZEB1 en aquest model, vam dur a terme un scRNA-seq de la pell i un ATAC-seq de macròfags de ratolins control i 𝑍𝑒𝑏1∆", que van revelar un augment de la regulació de gens relacionats amb el ferro en macròfags 𝑍𝑒𝑏1∆", posteriorment suportat per anàlisis histològiques. També vam trobar que ZEB1 interactua amb BACH1, un important repressor transcripcional de gens relacionats amb el ferro, i que aquesta interacció es debilita en el context del tractament amb imiquimod. El vincle entre l'augment dels nivells de ferro i la funció dels macròfags en el microambient de la pell va ser corroborat per experiments in vivo, on els macròfags de la pell i el ferro es van eliminar. Els nostres resultats en ratolins van ser suportats per dades en pacients psoriàtics, on s’observava un augment dels nivells de ferro i del dany relacionat amb el ferro en els monòcits de la sang perifèrica en comparació amb els controls sans. En conjunt, les nostres dades indiquen que ZEB1 té un paper clau als macròfags de la pell, protegint contra la inflamació local i sistèmica en la psoriasi a través de la repressió dels gens del metabolisme del ferro.