Role of the spleen in Plasmodium vivax: a reticulocyte-prone non-lethal malaria

Abstract

“Plasmodium vivax” és el paràsit causant de malària humana amb més àmplia distribució i és responsable cada any de 100-300 milions de casos clinics, incloent algunes manifestacions severes i mort. P. vivax envaeix principalment reticulòcits I és àmpliament acceptat que els reticulòcits infectats no citoadhereixen en els capil•lars d'òrgans interns, tenint un pas obligat per la melsa. Es desconeix com P. vivax escapa del pas per la melsa, el nostre major òrgan limfoide, i evita així ser fagocitat. La nostra hipòtesi postula que aquest paràsit indueix la formació de cèl•lules de barrera a la melsa, on reticulòcits infectats citoadhereixen de manera específica per protegir-se de l’atac dels macròfags. Per avançar en aquesta hipòtesi, hem utilitzat el model murí de malària en ratolins Balb/c infectats amb una soca noletal que infecta principalment reticulòcits, P. yoelii 17X, semblant a P. vivax, i una soca letal amb tropisme per normòcits, P. yoelii 17XL, semblant a P. falciparum. Per investigar la funció i l’estructura de la melsa en la malària, així com les característiques dinàmiques dels processos impulsats pel paràsit, hem implementat la microscòpia intravital i la ressonància magnètica de la melsa del ratolí en infeccions experimentals. Notablement, hem observat major acumulació de paràsits, motilitat reduïda, pèrdua de direccionalitat, augment en el temps de residència i ressonància magnètica alterada només a la melsa dels ratolins infectats amb 17X. D'altra banda, aquestes diferències s’han associat amb la formació d'una barrera d'origen fibroblàstic induïda en la polpa vermella de les melses de ratolins infectats amb la soca no-letal, acompanyada d'evasió dels macròfags de la polpa vermella i adherència dels glòbuls vermells infectats a la barrera. A més, hem confirmat l'adhesió de reticulòcits infectats per P. vivax de pacients humans a crioseccions de melsa humana i explorat el paper de les proteïnes Vir en aquesta adhesió. Les nostres dades suggereixen que en la malària no-letal el pas per la melsa és diferent del que es coneix en altres espècies de Plasmodium i obren noves vies per a estudis funcionals i estructurals d'aquest òrgan limfoide en la malària.

Plasmodium vivax is the most widely distributed human malaria parasite and responsible each year for 100-300 million clinical cases including severe disease and death. P. vivax invades predominantly, if not exclusively, reticulocytes and it is amply accepted that it does not sequester in the deep capillaries of inner organs having an obligate passage through the spleen. Questions thus remain as how P. vivax escapes spleen-clearance and establishes chronic infections. We have advanced a hypothesis postulating that this parasite induces the formation of spleen barrier cells where infected reticulocytes specifically cytoadhere protecting themselves from spleen macrophage-clearance. To advance this hypothesis, we have used the rodent malaria model of Balb/c mice infected with the reticulocyteprone non-lethal P. yoelii 17X strain, resembling P. vivax, and the normocyte-prone lethal P. yoelii 17XL strain, resembling P. falciparum. To investigate the function and structure of the spleen in malaria, as well as the dynamic characteristics of parasitedriven processes, we implemented the intravital microscopy and magnetic resonance imaging of the mouse spleen in experimental infections. Noticeably, there was higher parasite accumulation, reduced motility, loss of directionality, increased residence time and altered magnetic resonance only in the spleens of mice infected with 17X. Moreover, these differences were associated with the formation of a strain-specific induced spleen tissue barrier of fibroblastic origin, with red pulp macrophage-clearance evasion and adherence of infected red blood cells to this barrier. We further reported adhesion of P. vivax-infected reticulocytes from human patients to cryosections of human spleens and explored the role of Vir proteins in such an adhesion. Our data suggest that in reticulocyte-prone non-lethal malaria, passage through the spleen is different from what is known in other Plasmodium species and open new avenues for functional/structural studies of this lymphoid organ in malaria.