Description and Validation of New Therapeutical Targets to Prevent Neurodegenertlion and Cognitive Deficits in Huntington's Disease

Abstract

[cat] La malaltia de Huntington (MH) és un desordre neurodegeneratiu caracteritzat per la disfunció i mort neuronal de regions específiques del cervell. La regió més afectada és l’estriat (nuclis caudat i putamen en humans), tot i que en estadis més avançats de la malaltia s’ha descrit una atròfia i pèrdua neuronal del còrtex cerebral i hipocamp (Vonsattel et al., 1985;Vonsattel and DiFiglia, 1998). La temprana disfuncionalitat de les neurones hipocampals i corticals es creu crítica per restablir les deficiències cognitives i de memòria en aquesta patologia. La malaltia s’hereta de forma autosòmica dominant i és causada per la mutació del gen IT15, localitzat en el braç curt del cromosoma 4 (4p.16.3), que codifica per la proteïna anomenada huntingtina (htt). Aquesta mutació va ser identificada l’any 1993 com una expansió de repeticions del triplet CAG que codifiquen per una regió poliglutamínica (poliQ) a l’extrem N-terminal de la proteïna htt (350KDa) (HDCRG, 1993). En individus sans, el nombre de repeticions oscil·la de 6 a 35; quan el nombre de repeticions d’aquest triplet és superior a 40, l’individu desenvoluparà la malaltia. Les primeres manifestacions de la malaltia solen produir-se als 35 anys d’edat conduint a la mort 15-­20 anys després de l’aparició dels símptomes (Bates, 2003;Martin and Gusella, 1986). La simptomatologia inclou disfunció motora, associada majoritàriament a l’atròfia estriatal, acompanyada de trastorns cognitius i emocionals associats a l’afectació corticoestriatal i hipocampal que son de manifestació primerenca, fins i tot prèvia a la simptomatologia motora. Aquestes alteracions cognitives i emocionals constitueixen un dels pilars discapacitants en aquesta patologia, per això al llarg d’aquesta Tesi doctoral proposem un estudi dual que ens permeti definir diverses estratègies terapèutiques dirigides al tractament d’ambdues simptomatologies: motora i cognitiva. Si bé es coneix que aquesta mutació és la causant de la malaltia, avui en dia no es coneixen els mecanismes cel·lulars i moleculars responsables de la disfunció i mort neuronal en la MH. Diversos estudis han postulat que la pèrdua de funció de la proteïna wild-type i/o el guany de funció de la proteïna mutada (mhtt) juguen un paper clau en el desenvolupament de la malaltia. Així s’ha descrit que l’expressió de la proteïna huntingtina mutada resulta en l’alteració de diversos processos cel·lulars i moleculars, tals com l’agregació proteica, alteracions en el sistema ubiqüitina­proteosoma, desregulació en la maquinària transcripcional així com en la remodelació de la cromatina, alteracions en la síntesi proteica, reducció del suport tròfic, alteracions en les vies de senyalització intracel·lulars, alteració en la homeòstasis del calci, dany mitocondrial, excitotoxicitat, activació de caspases, alteracions en les interaccions proteïna-proteïna i alteració en la circuiteria neuronal (Cattaneo et al., 2005;Zuccato and Cattaneo, 2009). En aquesta Tesis ens hem centrat en estudiar alguns dels mecanismes moleculars implicats en la mort neuronal, així com en els dèficits cognitius i alteracions en la plasticitat sinàptica produïda per la presència de la huntingtina mutada, mitjançant l’estudi de les alteracions produïdes en: 1) maquinària transcripcional, 2) suport neurotròfic, 3) canvis estructurals en les sinapsis excitadores, 4) senyalització de proteïnes cinasa i fosfatasa i 5) formació d’heteròmers entre receptors acoblats a proteïnes G.

[eng] Understanding the molecular underpinnings of neuronal dysfunction and degeneration involved in Huntington’s disease is a goal of increasing urgency for society and scientific community. In this Thesis we have studied different proteins and signaling pathways, specifically altered by the presence of mutant huntingtin, as new potential candidates to develop pharmacological strategies to treat or delay motor and cognitive deficits in Huntington’s disease. AIM 1. To study the contribution of CBP/CREB pathway in the cognitive deficits present in Huntington’s disease. AIM 2. To study the molecular mechanisms involved in neurotrophic support dysfunction in Huntington’s disease. 2.1. To analyze the role of p75NTR/TrkB receptors in the major striatal vulnerability in Huntington’s disease. 2.2. To study the role of p75NTR in cognitive deficits in Huntington’s disease. AIM 3. To study the molecular mechanisms involved in corticostriatal dysfunction in Huntington’s disease. 3.1. To characterize corticostriatal deficits in HD mouse models and analyze the role of Kalirin-7 in the alteration of corticostriatal excitatory synapses in HD. AIM 4. To study the role of Cdk5 in cognitive deficits in Huntington’s disease. AIM 5. To study the role of D1R-H3R heteromers in neuronal cell death and cognitive deficits in Huntington’s disease.