DG E R M L A a b c d e f g h i j k l m n R D h 0 cACTAS Dermo-Sifiliográficas 112 (2021) 142--152 OCUMENTO DE CONSENSO uía de práctica clínica de melanoma de la Academia span˜ola de Dermatología y Venereología . Botella-Estradaa,b,∗, A. Boada-Garcíac, C. Carrera-Álvarezd, . Fernández-Figuerase, M. González-Caof, D. Moreno-Ramírezg, E. Nagoreh, . Ríos-Buceta i, J.L. Rodríguez-Peralto j, E. Samaniego-Gonzálezk, . Tejera-Vaquerizo l, F. Vílchez-Márquezm, M.A. Descalzo-Gallegon e I. García-Dovaln Servicio de Dermatología, Hospital Universitario La Fe, Valencia, Espan˜a Departamento de Medicina, Universitat de València, Valencia, Espan˜a Servicio de Dermatología, Hospital Universitario Germans Trias i Pujol, Badalona, Barcelona, Espan˜a Servicio de Dermatología, Hospital Clínic, Barcelona, Espan˜a Área de Anatomía Patológica, Hospital Universitario General de Catalun˜a-Quirón Salud, Barcelona, Espan˜a Translational Cancer Research Unit, Instituto Oncológico Dr. Rosell, Hospital Universitario Dexeus, Barcelona, Espan˜a Servicio de Dermatología, Hospital Universitario Virgen Macarena, Sevilla, Espan˜a Servicio de Dermatología, Instituto Valenciano de Oncología, Valencia, Espan˜a Servicio de Dermatología, Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid, Espan˜a Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, Espan˜a Servicio de Dermatología, Complejo Asistencial Universitario de León, León, Espan˜a Instituto Dermatológico GlobalDerm, Palma del Río, Córdoba, Espan˜a Servicio de Dermatología, Hospital Universitario Virgen de las Nieves, Granada, Espan˜a Unidad de Investigación, Fundación Piel Sana, Academia Espan˜ola de Dermatología y Venereología, Madrid, Espan˜a ecibido el 28 de junio de 2020; aceptado el 4 de julio de 2020 isponible en Internet el 25 de julio de 2020 PALABRAS CLAVE Melanoma; Guía de práctica clínica; Terapéutica; Resumen El diagnóstico y tratamiento del melanoma en atención especializada es un campo en el que se han producido numerosos cambios. El objetivo de esta guía es ofrecer a los derma- tólogos espan˜oles una referencia para resolver las dudas clínicas más frecuentes basándose en la evidencia actual. Para la realización de esta guía se escogió a miembros del Grupo Espan˜ol de Dermato-Oncología y Cirugía con experiencia en el tratamiento de estos tumores y con inte- rés en participar en la elaboración de la guía. Se hizo una adaptación de las guías de prácticaDiagnóstico clínica existentes mediante el método ADAPTE: inicialmente se resumió el proceso de atención y se elaboraron las preguntas clínicas relevantes. Se seleccionaron las guías mejor puntuadas mediante el instrumento AGREE II, realizando la búsqueda de las respuestas en dichas guías y elaborando las recomendaciones. Finalmente se sometió la guía a revisión externa. La guía ∗ Autor para correspondencia. Correo electrónico: rbotellaes@gmail.com (R. Botella-Estrada). ttps://doi.org/10.1016/j.ad.2020.07.003 001-7310/© 2020 AEDV. Publicado por Elsevier Espan˜a, S.L.U. Este es un art´ıculo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http:// reativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). ACTAS Dermo-Sifiliográficas 112 (2021) 142--152 se estructuró a partir de 21 preguntas clínicas que fueron seleccionadas por su relevancia, dado que se centran en aspectos que pueden plantear decisiones difíciles en el manejo del melanoma, y se han respondido empleando la evidencia obtenida de las mejores guías existentes. Entre las limitaciones de esta guía merece resen˜arse que la evidencia es escasa para responder a algunas preguntas. En algunos aspectos el cambio es rápido y exige una actualización frecuente de la guía. Esta guía responde a preguntas habituales sobre el manejo del melanoma en la práctica clínica diaria, sirviendo a los dermatólogos como referencia en la toma de decisiones, siempre teniendo presente los recursos y preferencias del paciente. © 2020 AEDV. Publicado por Elsevier Espan˜a, S.L.U. Este es un art´ıculo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). KEYWORDS Melanoma; Practice guideline; Therapeutics; Diagnosis Clinical Practice Guideline on Melanoma From the Spanish Academy of Dermatology and Venereology (AEDV) Abstract Specialist approaches to the diagnosis and treatment of melanoma have undergone many changes. This guideline aims to provide Spanish dermatologists with evidence-based infor- mation for resolving the most common doubts that arise in clinical practice. Members of the Spanish Oncologic Dermatology and Surgery Group (GEDOC) with experience treating melanoma were invited to participate in drafting the guideline. The group developed a new guideline on the basis of existing ones, using the ADAPTE collaboration process, first summarizing the care process and posing relevant clinical questions, then selecting guidelines with the best scores according to the AGREE II (Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation) tool. Finally, the group searched the selected guidelines for answers to the clinical questions, drafted recom- mendations, and sent them for external review. The guideline is structured around 21 clinical questions chosen for their relevance to issues that make clinical decisions about the manage- ment of melanoma difficult. Evidence from existing guidelines was used to answer the questions. A limitation of this guide derives from the scarce evidence available for answering some ques- tions. Moreover, some areas are changing rapidly, so recommendations must be updated often. The present guideline offers answers to clinical questions about the routine management of melanoma in clinical practice and provides dermatologists with a reference to guide decisions, taking into consideration the resources available and patient preferences. © 2020 AEDV. Published by Elsevier Espan˜a, S.L.U. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). I L y t e p d m d t d m p a e l n p fi d a p L c c m M A e d s e l O d pntroducción os tumores cutáneos son muy frecuentes en nuestro medio suponen un importante problema de salud pública. La asa de incidencia global cruda del melanoma en Espan˜a s de 8,82 (IC 95%: 7,59-10,04)/100.000 personas-an˜o y es robable que esté aumentando1. El melanoma, por su inci- encia y pronóstico, es el tumor cutáneo que ocasiona una ayor mortalidad: 2,17 casos por 100.000 personas-an˜o1. El iagnóstico y tratamiento del melanoma supone una impor- ante carga de trabajo para los dermatólogos y el sistema e salud2. Existen numerosas alternativas terapéuticas para el elanoma, algunas de ellas nuevas, con variabilidad en la ráctica clínica, con efectividad y riesgo de acontecimientos dversos variables y con grandes diferencias de coste según l tratamiento aplicado. Estos factores hacen más compleja a toma de decisiones clínicas. Existen guías de práctica clínica para el cuidado del mela- oma, pero en contextos diferentes y con una cobertura arcial de los problemas que los dermatólogos han identi- cado como principales. Por ello, la Fundación Piel Sana de la Academia Espan˜ola e Dermatología y Venereología (AEDV), ha impulsado la c c t 14daptación de guías de práctica clínica (GPC) sobre los rincipales tumores cutáneos, formando parte del proyecto ibro blanco del cáncer cutáneo. El objetivo de esta guía es adaptar a nuestro medio un onjunto de recomendaciones, basadas en la mejor eviden- ia posible, que ayuden en la toma de decisiones en el anejo de los pacientes con melanoma. aterial y métodos l existir GPC previas se optó por adaptarlas, empleando l método ADAPTE3. El resumen de los pasos emplea- os está disponible como material suplementario (material uplementario-apartado 1). Los paneles se seleccionaron atendiendo a su experiencia n el tratamiento de estos tumores e interés en participar en a GPC, entre los miembros del Grupo Espan˜ol de Dermato- ncología y Cirugía de la AEDV (GEDOC). Todos los panelistas eclararon sus conflictos de intereses antes de iniciar su articipación y los resultados se incluyen en el apartado de onflicto de intereses. En el documento de alcance y objetivos se estableció omo objetivo de la guía el aportar indicaciones sobre aspec- os controvertidos del diagnóstico, los tratamientos médicos 3 Garc y s e d p s c r m l f d l p I t S d E c b L s I r e l c L d M s p e d d t p a R L o t 3 c B P ( c d c i R E t y t r r t s R F t i S S j r e u l ¿ R A m d e a s e c N c R N t p u B t P l cR. Botella-Estrada, A. Boada- quirúrgicos y el seguimiento de estos pacientes (material uplementario-apartado 2). El ámbito asistencial de la GPC s la asistencia dermatológica en Espan˜a, siendo los usuarios iana los dermatólogos. Se excluyó del ámbito de la GPC la revención del melanoma. En los pasos siguientes, y siguiendo el método ADAPTE, e resumió el proceso de atención y se formularon peguntas línicas relevantes para cada uno de los pasos del algo- itmo (material suplementario-apartado 3). Las preguntas ás relevantes se seleccionaron mediante consenso. Para- elamente las guías fueron buscadas en páginas web o en uentes u organizaciones específicas, como aquellas que se edican a recopilarlas, elaborarlas o difundirlas, además de as principales academias de dermatología o cáncer (como or ejemplo National Guidelines Clearinghouse, Guidelines nternational Network, Guiasalud, Institute for Clinical Sys- ems Improvement, NICE, New Zealand Guidelines Group, cottish Guidelines Network, Cochrane Library, British Aca- emy of Dermatology, American Academy of Dermatology, uropean Academy of Dermatology, NCCN). Se adjunta omo material suplementario (apartado 4) la estrategia de úsqueda y la fecha (última revisión: septiembre de 2019). as guías fueron posteriormente revisadas y evaluadas por u calidad metodológica empleando el instrumento AGREE I4. Se seleccionaron para su consulta las GPC con mejores esultados. Las preguntas que hacen referencia a un estadio se basan n la clasificación AJCC, 7.a edición, pues es la empleada en os artículos fuente. A partir de esta información se generaron las recomenda- iones. En ellas se mantuvo la referencia a la fuente original. as extracciones, el nivel de evidencia y el grado de fuerza e la recomendación empleando los niveles del Centro de edicina Basada en la Evidencia de Oxford se realizaron iempre por pares5. Una vez finalizado el borrador de las recomendaciones se ublicaron en la web de la AEDV y se sometieron a revisión xterna, siendo solicitada la revisión de todos los miembros e la AEDV, miembros del GEDOC, oncólogos, asociaciones e pacientes e industria farmacéutica con interés en el ema. Las objeciones de los revisores fueron consideradas or los panelistas y, si se consideraron adecuadas, aplicadas la GPC. esultados as guías con calidad más alta según las puntuaciones y cuyos bjetivos estaban alineados con el alcance y objetivos plan- eados se describen en el material suplementario (apartado ). En las siguientes secciones se describen las preguntas línicas planteadas y las recomendaciones de la GPC. loque 1. Diagnóstico molecular regunta 1. ¿Las nuevas técnicas de biología molecular como la hibridación in situ por fluorescencia o la hibrida- ión genómica comparada) mejoran la fiabilidad diagnóstica e melanoma en pacientes con proliferaciones melanocíti- as atípicas/spitzoides/borderline o de significado biológico ncierto? e s ¿ c 14ía, C. Carrera-Álvarez et al. esumen de la evidencia n algunas neoplasias pigmentarias el diagnóstico de cer- eza es muy difícil o imposible. Las guías clínicas de la AAD de la NCCN americanas6,7 consideran que a fecha actual las écnicas diagnósticas citogenéticas se deben considerar un ecurso complementario en investigación, nunca de forma utinaria en el diagnóstico de melanoma, porque los resul- ados de estas técnicas se asocian con el pronóstico, pero no e ha demostrado adecuadamente su utilidad diagnóstica. Nivel de evidencia: 4. ecomendaciones uerza de la recomendación: C. Pregunta 1.Sugerimos que en situaciones de alta incer- idumbre (tumores ‘‘borderline’’ o de comportamiento ncierto), las técnicas citogenéticas pueden ser de ayuda. in embargo, su valor diagnóstico se considera incierto. ugerimos que deben usarse de forma individualizada, untamente con la evaluación clínico-patológica y prefe- iblemente su interpretación debe ser consensuada entre xpertos. Pregunta 2. ¿Los perfiles de expresión genética permiten na mejor clasificación en grupos de riesgo de progresión a os pacientes con melanoma en estadio I-II de la AJCC 2017? Sus resultados pueden modificar la actitud terapéutica? esumen de la evidencia fecha actual las guías de melanoma revisadas6--9 no reco- iendan su uso de forma rutinaria para estratificar el riesgo e progresión, ni tampoco se ha establecido en quiénes, n qué momento, ni en qué tipo de perfil genético serían plicables6,7. No existe suficiente evidencia científica sobre u validez y valor diagnóstico como para recomendar su uso n la práctica clínica. Su utilización fundamental es en el ontexto de estudios de investigación o ensayos clínicos. o se ha evaluado el impacto psicológico negativo de la lasificación de mal pronóstico. Nivel de evidencia: 2b. ecomendaciones o recomendamos el uso de perfiles de expresión gené- ica como parte rutinaria de la estadificación de melanoma, uesto que no existe suficiente evidencia científica sobre su tilidad. Fuerza de la recomendación: B. loque 2. Biopsia y tratamiento quirúrgico del umor primario regunta 3. Ante un paciente con una lesión pigmentada en a zona facial o acral, donde la exéresis completa puede onllevar alteraciones estéticas o funcionales, la biopsia scisional comparada con la incisional (huso, biopsia en acabocados) y comparada con la biopsia por afeitado, ofrece un diagnóstico correcto en un porcentaje mayor de asos? 4 fica R T fi m R S h l e i c c l s R M u m R S d d c b g o e n r u c e ¿ R N l v d c e e p R E e g n d c B P h m r u R S c t l p a s f m h R S c 1 p g e e a h n f c c RACTAS Dermo-Sifiliográ esumen de la evidencia anto la biopsia incisional como el afeitado ofrecen peor abilidad que la biopsia escisional en el diagnóstico del elanoma10. Nivel de evidencia: 2b. ecomendaciones ugerimos emplear la biopsia escisional para la confirmación istológica del melanoma. Sin embargo, en lesiones grandes ocalizadas en zonas como la cara o las partes acras, donde sta puede conllevar alteraciones estéticas o funcionales mportantes, se puede emplear una biopsia parcial, cono- iendo las limitaciones que esta ofrece para el diagnóstico orrecto del melanoma6,7,9. Fuerza de la recomendación: B. Pregunta 4. Ante un paciente con sospecha de melanoma, a biopsia incisional/parcial comparada con la biopsia esci- ional ¿empeora la supervivencia? esumen de la evidencia últiples estudios han demostrado que la realización de na biopsia parcial no empeora la supervivencia en el elanoma7,9,10. Nivel de evidencia: 2b. ecomendaciones ugerimos emplear la biopsia escisional para la confirmación el diagnóstico del melanoma y como primer tratamiento el tumor primario. Sin embargo, en algunas circunstancias omo tumores grandes en la cara o en las partes acras la iopsia escisional puede conllevar grandes defectos quirúr- icos que obliguen al desplazamiento del tejido circundante la cobertura mediante un injerto. En estos casos se puede mplear una biopsia incisional para la confirmación diag- óstica. Se ha demostrado que la realización de esta no se elaciona con un empeoramiento de la supervivencia o con n mayor riesgo de metástasis7,9. Fuerza de la recomendación: B. Pregunta 5. En pacientes a los que se les ha diagnosti- ado histológicamente un melanoma in situ (estadio 0), la xtirpación de un margen de 10 mm frente a otro de 5 mm disminuye el porcentaje de recurrencias locales? esumen de la evidencia o existen ensayos clínicos aleatorizados que comparen os resultados de una extirpación con márgenes de 5 mm s. 10 mm en los casos de melanoma in situ. La recomen- ación de la extirpación con 5 mm de márgenes en los asos de melanoma in situ fue basada en un consenso de xpertos, aunque algunos trabajos posteriores sugieren que sta podría ser válida. Sin embargo, los márgenes de 5 mm odrían no ser adecuados en algunos contextos clínicos7,9,10. Nivel de evidencia: 5. S i 0 14s 112 (2021) 142--152 ecomendaciones n la mayoría de los melanomas in situ recomendamos la xtirpación con un margen de 5 mm, que es suficiente para arantizar un correcto control local. Sin embargo, en algu- as situaciones clínicas, en especial en los lentigos malignos e cabeza, sugerimos emplear un margen mayor o cirugía on control de márgenes si es posible. Fuerza de la recomendación: D. loque 3. Tratamiento del lentigo maligno regunta 6. En pacientes a los que se les ha diagnosticado istológicamente un lentigo maligno la extirpación de un argen de 10 mm frente a un margen de 5 mm, frente a la ealización de cirugía con control de márgenes al ¿consigue na menor tasa de recidivas locales? esumen de la evidencia i bien no hay ensayos clínicos controlados aleatorizados que omparen los diferentes procedimientos quirúrgicos para el ratamiento del lentigo maligno (LM), múltiples estudios de as guías revisadas6,7,10 sugieren que: Para LM grandes pueden ser necesarios márgenes > 5 mm ara obtener márgenes histológicamente negativos debido la extensión subclínica. La cirugía con control de márgenes al microscopio pre- enta mejores porcentajes de curación y recidivas menos recuentes con respecto a la cirugía convencional. Las recomendaciones de extirpación están basadas en árgenes clínicos medidos por el cirujano, no en márgenes istológicos medidos por el patólogo. Nivel de evidencia: 4. ecomendaciones i se realiza exéresis convencional sugerimos emplear, uando sea posible, márgenes de más de 5 mm (hasta 0 mm). Siempre que sea posible sugerimos usar técnicas que ermitan una valoración histológica exhaustiva de los már- enes: la escisión seriada con cortes permanentes incluidos n parafina o cirugía de Mohs. Recomendamos el estudio de la pieza central del tumor n cortes permanentes para la identificación y estadificación propiada de un potencial componente invasivo. Fuerza de la recomendación: C. Pregunta 7. En pacientes a los que se les ha diagnosticado istológicamente un lentigo maligno y en los que la cirugía o es una opción adecuada, el tratamiento con radioterapia rente al tratamiento con imiquimod frente al tratamiento on crioterapia frente a la observación ¿qué resultados ofre- en en cuanto a supervivencia? esumen de la evidenciaolo existe un ensayo clínico aleatorizado que compara el miquimod en monoterapia vs. combinado con tazaroteno al ,1% en gel. Las lesiones fueron extirpadas tras el estudio, 5 Garc p c l q t o t p e e e R S q i c u t t d p m s p B P u l t c t v s i l f R E d y a m t m d e s g R L p e t d d c d a R E d s r r r m g g p m d m p p R L t t m a a n l a e f RR. Botella-Estrada, A. Boada- or lo que no se puede tener información sobre la curación línica. Con las mismas limitaciones, en un estudio fase ii os pacientes que obtuvieron curación histológica con imi- uimod fueron el 37%. La revisión sistemática de Read et al.11 describe porcen- ajes de recurrencia en torno al 13% con radioterapia (datos btenidos de estudios observacionales retrospectivos), en orno al 25% con imiquimod y al 35% con láser (los estudios rospectivos existentes describen un 100% de recurrencias n el tratamiento con láser). No se incluyeron datos sobre l uso de crioterapia. En general, la validez de la evidencia s pobre. Nivel de evidencia: 4. ecomendaciones iempre que sea posible sugerimos emplear el tratamiento uirúrgico. Cuando este no sea factible la radioterapia o el miquimod son opciones a discutir, aunque parecen asociarse on porcentajes más elevados de recurrencias que obliga a n seguimiento más estrecho. El láser parece ofrecer resul- ados peores. Los datos sobre crioterapia y láser son escasos, convir- iéndolos en opciones poco recomendables. En LM grandes, pacientes muy ancianos, con comorbilida- es, en los que un tratamiento intensivo sería inapropiado, uede ser adecuada la observación clínica. Si en el segui- iento se detectan cambios clínicos o dermatoscópicos ignificativos debe realizarse una biopsia de las áreas sos- echosas para confirmar enfermedad invasiva. Fuerza de la recomendación: C. loque 4. Pruebas de estadificación y seguimiento regunta 8. En pacientes a los que se les ha diagnosticado n melanoma, la realización de pruebas de imagen y/o de aboratorio frente a la exploración clínica y anamnesis, ¿se raduce en un aumento de la supervivencia global? Resumen de la evidencia Las pruebas complementarias son útiles para la detec- ión precoz de las metástasis clínicamente ocultas, sobre odo a partir del estadio iii, siendo especialmente rele- antes para una correcta estadificación y un tratamiento istémico adecuado precoz. No se ha demostrado que esto ncida directamente en una mejora de la supervivencia de os pacientes, y hay que tener en cuenta la proporción de alsos positivos. Nivel de evidencia: 2a. ecomendaciones n estadios iniciales (I-II) recomendamos que la realización e pruebas complementarias debe estar guiada por signos síntomas que hagan sospechar metástasis. En estadios vanzados se recomienda la realización de pruebas comple- entarias para estadificar correctamente y llevar a cabo elratamiento adecuado. Fuerza de la recomendación: B Pregunta 9. En pacientes diagnosticados y tratados por un elanoma, que se encuentran en seguimiento, la realización S d c 14ía, C. Carrera-Álvarez et al. e pruebas de imagen y/o de laboratorio frente a la auto- xploración y la exploración clínica durante las visitas de eguimiento, ¿se traduce en un aumento de la supervivencia lobal? esumen de la evidencia a realización rutinaria de pruebas complementarias en el aciente con melanoma puede no resultar coste-efectiva en stadios iniciales. Sin embargo, algunos estudios han demos- rado una mayor supervivencia en pacientes con metástasis iagnosticadas en fase asintomática cuando son subsidiarias e un tratamiento temprano con intención curativa (menos arga tumoral o tumor resecable quirúrgicamente). Los estu- ios sobre esta pregunta son previos a la introducción de la dyuvancia Nivel de evidencia: 2a. ecomendaciones n estadios iniciales se recomienda el seguimiento periódico el paciente con una correcta exploración física y anamne- is dirigida a detectar posibles síntomas de metástasis. La ealización de pruebas de imagen y de laboratorio podrían esultar más útiles a partir del estadio IIB. Fuerza de la ecomendación: B. En pacientes con ganglio centinela positivo con micro- etástasis, a los que no se les practica el vaciamiento anglionar, recomendamos la realización de ecografía gan- lionar periódica. Fuerza de la recomendación: A. En la tabla 1 se describen los seguimientos propuestos or las distintas guías. Pregunta 10. En pacientes a los que se les extirpó un elanoma hace 5 o más an˜os y que posteriormente no han esarrollado metástasis, el seguimiento por parte del der- atólogo frente al seguimiento por el médico de atención rimaria frente a la autoexploración, ¿mejora la detección recoz de un segundo melanoma o la detección de recidivas? esumen de la evidencia a probabilidad de desarrollar recurrencias tras el diagnós- ico de melanoma generalmente desciende con el paso del iempo (sin alcanzar nunca cero), apareciendo más precoz- ente en estadios más avanzados. Esta probabilidad es más lta durante los primeros 3 an˜os, desciende ostensiblemente los 5 an˜os y es mucho menor a partir de los 10 an˜os. Por otro lado, el riesgo de desarrollar un segundo mela- oma oscila entre el 2% y el 10%. Suelen aparecer durante os primeros an˜os tras el diagnóstico del primer melanoma, unque hay casos reportados a más de 30 an˜os, siendo mayor l riesgo en pacientes con nevus displásicos o antecedentes amiliares de melanoma. Nivel de evidencia: 5. ecomendacionesugerimos realizar un seguimiento estrecho de los pacientes urante los primeros 5 an˜os tras el diagnóstico para la detec- ión de las recaídas y hasta los 10 an˜os para el diagnóstico 6 ACTAS Dermo-Sifiliográficas 112 (2021) 142--152 Tabla 1 Pruebas complementarias basales y durante el seguimiento. Recomendaciones de las guías Estadio NCCN6 AAD7 Alemana9 Australiana10 0 No recomendado, salvo síntomas específicos No recomendado, salvo síntomas específicos No recomendado, salvo síntomas específicos No recomendado, salvo síntomas específicos IA IB Ecografía ganglionar + analítica con S100 basal y en seguimiento IIA IIB Plantear pruebas de imagen conjuntamente con oncología médica (PET-TC, TC o RMN) Las pruebas de imagen se pueden emplear en el seguimiento durante 3-5 an˜os No se recomiendan pruebas de laboratorio Ecografía ganglio- nar + S100 + PET-TC. Basal y en seguimiento RMN craneal y LDH a partir de IIC IIC III TC tóracoabdómi- nopélvica con contraste o PET-TC. RMN cerebral a partir de estadio IIIC Niveles de LDH en estadio iv para estadificación PET-TC + RMN cerebral + S100 si adenopatías palpables An˜adir LDH a partir de estadio iv d d P b m r d B P d c v R N l c a R E i r B B r [ l l p R E tIV e segundos melanomas. El intervalo del seguimiento depen- erá del estadio inicial y riesgos individuales del paciente. or encima de los 10 an˜os del diagnóstico sugerimos un cri- ado anual por parte del dermatólogo, salvo en casos de ayor riesgo, donde la periodicidad dependerá del perfil de iesgo (piel clara, múltiples nevus melanocíticos, síndrome el nevus displásico, melanoma familiar). Fuerza de la recomendación: D. loque 5. Ganglio centinela y linfadenectomía regunta 11. En pacientes con un melanoma con un espesor e Breslow < 0,8 mm la realización de la biopsia del ganglio entinela (BSGC) frente a la observación ¿mejora la super- ivencia global? esumen de la evidencia o existen estudios que analicen el impacto de la BSGC sobre a supervivencia global o libre de enfermedad del paciente on melanoma primario con un espesor de Breslow inferior 0,8 mm Nivel de evidencia: 5 e t q t 14ecomendaciones n pacientes con melanoma primario con espesor de Breslow nferior a 0,8 mm y sin otros criterios patológicos de alto iesgo no debe recomendarse la realización de BSGC6,7,10,12. En pacientes con melanoma primario con espesor de reslow inferior a 0,8 mm sugerimos la realización de la SGC si además existen otros criterios patológicos de alto iesgo en el tumor primario (ulceración, alto índice mitótico > 2/mm2], invasión linfovascular, Clark IV-V)6,7,12. Fuerza de la recomendación: D. Pregunta 12. En pacientes con ganglio centinela positivo a realización de una linfadenectomía del área de drenaje infático frente al seguimiento del paciente con ecografías eriódicas ¿mejora la supervivencia global? esumen de la evidencia l impacto de la disección ganglionar inmediata, en pacien- es con metástasis en la BSGC, ha sido estudiado en 2 nsayos clínicos, el Multicenter Selective Lymphadenec- omy Trial-II13 y el DeCOG-SLT14, que no han demostrado ue la disección ganglionar del paciente con BSGC posi- iva mejore la supervivencia frente al seguimiento periódico 7 Garc m m n d p p u 7 n R E t m s d m g g l p t R E c u s ú C c p n d a R E i i d i z d d g e d g c d e r d b l R N s m m s d r R E c d n p B P ( a t l R U c n s 9 t m h c R C dR. Botella-Estrada, A. Boada- ediante ecografía ganglionar y disección completa en el omento en que se identifica alguna metástasis ganglio- ar. En estos estudios se ha descrito una mayor frecuencia e secuelas, principalmente linfedema, en los grupos de acientes sometidos a disección inmediata frente a los acientes sometidos a observación ecográfica posterior a na BSGC positiva. Además, ambos ensayos han demostrado que entre el 5% al 88% de las disecciones inmediatas que se realizan o identifican metástasis ganglionares adicionales13,14. Nivel de evidencia: 1b. ecomendaciones n aquellos pacientes con metástasis de bajo riesgo (carga umoral en el ganglio centinela inferior o igual a 1 mm) reco- endamos sustituir la disección ganglionar inmediata por el eguimiento ecográfico de la región ganglionar afectada y isección diferida en el momento en que se detecte una etástasis13,14 Fuerza de la recomendación: A. Pregunta 13. En pacientes con afectación metastásica anglionar la información patológica sobre el número de anglios afectos, taman˜o del depósito metastásico y loca- ización de la metástasis en el ganglio ¿ofrece información ronóstica relevante y debería recogerse en el informe his- ológico? esumen de la evidencia n pacientes con metástasis ganglionar de melanoma la arga tumoral en los ganglios ha sido identificada como n factor predictor de supervivencia libre de recurrencia y upervivencia específica por melanoma. En este sentido, la ltima edición de la clasificación TNM de la American Joint ommittee on Cancer mantiene la afectación ganglionar (N) omo un componente fundamental en la estadificación y ronóstico de estos pacientes15. Otros factores patológicos, como la afectación ganglio- ar extracapsular, continúan siendo de interés para la toma e decisiones en cuanto a la necesidad de radioterapia dyuvante6. Nivel de evidencia: 2a. ecomendaciones n pacientes sometidos a BSGC recomendamos que el nforme anatomopatológico describa la región ganglionar ntervenida, el número de ganglios metastásicos, el número e ganglios no metastásicos, las dimensiones máximas del mplante tumoral en el ganglio (medida en mm), la locali- ación de la metástasis en el ganglio linfático y la presencia e extensión extracapsular. El informe anatomopatológico ebe diferenciar con claridad los ganglios centinela de los anglios secundarios o no centinela, en el caso de que se xtraigan.En pacientes sometidos a disección ganglionar recomen- amos que el informe anatomopatológico incluya la región anglionar intervenida, el número de ganglios metastási- os, el número de ganglios no metastásicos, la presencia B t e 14ía, C. Carrera-Álvarez et al. e conglomerado metastásico y la presencia de afectación xtracapsular. Fuerza de la recomendación: B. Pregunta 14. En pacientes con enfermedad cutánea egional (satelitosis, metástasis en tránsito) en el momento el diagnóstico o durante el seguimiento, la realización de la iopsia del ganglio centinela frente a observación, ¿mejora a supervivencia global? esumen de la evidencia o existen estudios que demuestren beneficio sobre la upervivencia global ni sobre el control regional de la enfer- edad mediante la realización de BSGC en pacientes con elanoma y presencia de satelitosis o enfermedad en trán- ito. La BSGC en este contexto ofrece una posible reesta- ificación del paciente, con un valor pronóstico, pero sin epercusión terapéutica. Nivel de evidencia: 5. ecomendaciones n pacientes con satelitosis o enfermedad en tránsito rese- ables no recomendamos de forma rutinaria la realización e BSGC, porque no mejora la supervivencia del paciente i modifica la decisión terapéutica en la mayoría de los acientes. Fuerza de la recomendación: D. loque 6. Tratamiento adyuvante regunta 15. En pacientes con melanoma de alto riesgo estadios IIB, IIC o III/IV tras exéresis de metástasis y usencia de enfermedad objetivable) la administración de ratamiento adyuvante con interferón a dosis altas ¿mejora a supervivencia global? esumen de la evidencia n meta-análisis a partir de 17 ensayos clínicos publicados on el interferón- en adyuvancia en pacientes con mela- oma en estadio II y III ha demostrado un aumento en la upervivencia global (SG) frente a la observación (HR = 0,91, 5% IC: 0,85-0,97, p = 0,003; número necesario para tra- ar (NNT): 35 pacientes, 95% CI: 21 a 108, para prevenir 1 uerte en 5 an˜os)16. Sin embargo, la mejoría en la SG no se a podido confirmar en todos los estudios y el tratamiento on interferón lleva asociado una considerable toxicidad. Nivel de evidencia: 1b. ecomendaciones onsiderando la eficacia que han demostrado los inhibidores e los puntos de control inmunitario (IPI) y los inhibidores de RAF más MEK en los ensayos clínicos publicados en el tra- amiento adyuvante del melanoma, sugerimos no considerar l interferón- como una alternativa en este ámbito. Fuerza de la recomendación: A. 8 fica ( a v ¿ R I s u s 5 d e A a d l v m d t R N t c c t p j m a N c a f t m c d t u n u m ( c c ¿ R E M e m s 2 d e S z R T d s d t e e e t h t a e u d s á l R E q d ( g e s d l l fi s a RACTAS Dermo-Sifiliográ Pregunta 16. En pacientes con melanomas de alto riesgo estadios IIB, IIC o III/IV tras exéresis de metástasis y usencia de enfermedad objetivable), el tratamiento adyu- ante con IPI (anti-CTLA4, anti-PD1) frente a la observación mejora la supervivencia global? esumen de la evidencia pilimumab a dosis altas (10 mg/kg, cada 3 semanas, 4 dosis, eguido de una dosis de mantenimiento cada 3 meses hasta n máximo de 3 an˜os) ha demostrado una mejoría en la upervivencia global frente a placebo (a 5 an˜os: 65% vs. 4%, HR = 0,72 [0,58-0,88], p = 0,001) en pacientes en esta- ios IIIA > 1 mm, IIIB/C, sin enfermedad en tránsito (basado n criterios de la 7.a edición de la clasificación del melanoma JCC)17. Los ensayos realizados hasta el momento con fármacos nti-PD-1, nivolumab y pembrolizumab, en adyuvancia, han emostrado una mejoría estadísticamente significativa de a SLE frente a ipilimumab y frente a placebo, respecti- amente. Los efectos secundarios severos aparecieron con enor frecuencia con nivolumab. No se han publicado los atos de supervivencia global, aunque este no era un obje- ivo principal del ensayo18,19. Nivel de evidencia: 1b. ecomendaciones o existen por el momento datos que demuestren una ven- aja en la supervivencia global con el tratamiento adyuvante on fármacos anti-PD-1, aunque probablemente, como se ha omentado en los ensayos pivotales, se precise de un mayor iempo de seguimiento para determinar este aspecto18,19. A esar de ello, la mejor supervivencia libre de enfermedad, unto con la menor toxicidad frente a ipilimumab, per- ite recomendar a los fármacos anti-PD-1 como tratamiento dyuvante del melanoma cuando se opte por fármacos IPI. ivolumab y pembrolizumab se consideran opciones ade- uadas para el tratamiento adyuvante del melanoma con fectación ganglionar6,10. La evidencia sería de nivel 1 y la uerza de la recomendación A para los estadios IIIB y IIIC, anto con nivolumab como con pembrolizumab6,10. La reco- endación sería la misma para los pacientes con estadio IIIA on metástasis ganglionares >1 mm (incluidos en el ensayo e pembrolizumab, KEYNOTE-05418), y aquellos con metás- asis a distancia (estadio iv), siempre que se haya realizado na resección con márgenes libres (incluidos en el ensayo de ivolumab Chek Mate 23819)6,10. A estos podría sumarse, con n nivel de evidencia menor y una fuerza de recomendación enor, los pacientes con enfermedad en tránsito extirpable. Fuerza de la recomendación: A. Pregunta 17. En pacientes con melanomas de alto riesgoestadios IIB, IIC o III/IV tras exéresis de metástasis y ausen- ia de enfermedad objetivable), el tratamiento adyuvante on terapias dirigidas anti-BRAF frente a la observación, mejora la supervivencia global? E r l c 14s 112 (2021) 142--152 esumen de la evidencia l tratamiento combinado con los inhibidores de BRAF y EK, dabrafenib y trametinib, ha demostrado un aumento n la SG frente a placebo en pacientes con melanoma con utación BRAF V600E o V600K en estadio IIIA con metásta- is > 1 mm, IIIB y IIIC. Con una mediana de seguimiento de ,8 an˜os, el porcentaje de supervivencia global a 3 an˜os fue el 86% en el grupo con tratamiento combinado y del 77% en l grupo placebo (HR = 0,57; IC 95%: 0,42-0,79, p = 0,0006)20. in embargo, esta diferencia no fue significativa al no alcan- ar el límite estadístico preespecificado de p = 0,000019. Nivel de evidencia: 1b. ecomendaciones omando como referencia los grupos de pacientes inclui- os en el ensayo COMBI-AD, del que derivan los datos obre dabrafenib/trametinib en adyuvancia, la recomen- ación de la AEDV sería considerar este tratamiento para odos aquellos melanomas con la mutación BRAF V600 que se ncuentran en el momento del diagnóstico o tras recurrencia n estadio iii20. Aunque en el ensayo del que se desprenden stos resultados solo se incluyeron pacientes con metás- asis ganglionares mayores de 1 mm, este tratamiento se a hecho extensivo a metástasis ganglionares de cualquier aman˜o. Así mismo, esta recomendación podría extenderse los pacientes con metástasis en tránsito completamente xtirpadas. Fuerza de la recomendación: A. Pregunta 18. En pacientes a los que se les ha realizado na linfadenectomía terapéutica y tienen un alto riesgo e recidiva local (invasión extracapsular o ≥ 2-4 ganglios egún área o ≥ 3-4 cm de diámetro mayor ganglionar según rea), la administración de radioterapia adyuvante frente a a observación, ¿mejora la supervivencia global? esumen de la evidencia n pacientes con melanoma y metástasis ganglionares en los ue se ha realizado un vaciamiento ganglionar, pero se consi- era que presentan un alto riesgo de recurrencia ganglionar ≥ 1 ganglio parotídeo, ≥ 2 ganglios cervicales o axilares, ≥ 3 anglios inguinales; ≥ 3 cm en los ganglios cervicales, ≥ 4 cm n los ganglios axilares o inguinales, o evidencia de exten- ión extracapsular), la radioterapia adyuvante de la cuenca e drenaje linfático no mejora la supervivencia global de os pacientes, aunque sí consigue una mejoría en el control ocal de la enfermedad (disminución estadísticamente signi- cativa de las recurrencias ganglionares)21. Esta conclusión e basa en un estudio previo al empleo de la adyuvancia ctual, por lo que podría ser modificada con el uso de esta. Nivel de evidencia: 1b. ecomendacionesn pacientes con melanoma y metástasis ganglionares, que eúnan criterios de alto riesgo de recurrencia ganglionar tras a cirugía, sugerimos que la radioterapia adyuvante podría onsiderarse como una opción al haberse demostrado que 9 Garc c E a e m z B l e d P r c t d f ¿ R N s p v d e v R E m p e a r q C m m o g R E e p c a d R E d e s B e P l l g R E m c u z d - - - - - d ( f e (R. Botella-Estrada, A. Boada- onsigue una mejoría en el control local de la enfermedad21. n todos los casos debe valorarse la morbilidad asociada la radioterapia, principalmente en términos de fibrosis y dema de miembros, más importante en el caso de las extre- idades inferiores cuando se administra radioterapia en la ona de la ingle6,9,10. Fuerza de la recomendación: A. loque 7. Tratamiento de la enfermedad ocorregional y tratamiento quirúrgico de la nfermedad diseminada regional y/o a istancia regunta 19. En pacientes con enfermedad diseminada egional (satelitosis, metástasis en tránsito) el tratamiento on cirugía, perfusión aislada de miembro, electroquimio- erapia, radioterapia, IL2 intralesional, imiquimod, terapia e virus oncolíticos, rosa Bengala o tratamiento sistémico rente a observación, ¿mejora la supervivencia global?, mejora la calidad de vida del paciente? esumen de la evidencia inguna opción terapéutica local ha demostrado mejorar la upervivencia global de los pacientes con melanoma. Tam- oco existen evidencias que hayan evaluado la calidad de ida de los pacientes. En general, se prefiere la extirpación e las lesiones de metástasis en tránsito o satelitosis cuando sto es posible. Además, pueden ser tratadas con una gran ariedad de posibilidades terapéuticas. Nivel de evidencia: 2 b. ecomendaciones n presencia de satelitosis o metástasis en tránsito, reco- endamos extirparlas con márgenes libres cuando sea osible. En caso contrario existen diversas técnicas a tener n cuenta en el tratamiento, como la perfusión de miembro islado, el tratamiento intralesional (interleukina 2, BCG, osa de Bengala, T-VEC), la inmunoterapia local tópica (imi- uimod, difenciprona), radioterapia, ablación local (láser O2), electroquimioterapia o crioterapia. En presencia de últiples lesiones se pueden considerar las terapias sisté- icas. Fuerza de la recomendación: B. Pregunta 20. En pacientes con melanomas en estadios iii iv la extirpación de las metástasis ¿mejora la supervivencia lobal?, ¿mejora la calidad de vida del paciente? esumen de la evidencia n general existe consenso en la extirpación linfática radical n caso de aparición de metástasis en la cadena ganglionar ara un control regional de la enfermedad y con una inten- ión curativa. De igual forma, en presencia de metástasis isladas u oligometástasis se prefiere la escisión quirúrgica e las mismas frente a la observación. Nivel de evidencia: 4. - 15ía, C. Carrera-Álvarez et al. ecomendaciones n presencia de metástasis linfáticas o viscerales, inclui- as las metástasis cerebrales, recomendamos considerar su xtirpación en caso de que sean únicas o varias, siempre que ean accesibles quirúrgicamente. Fuerza de la recomendación: C. loque 8. Tratamiento médico de la nfermedad metastásica regunta 21. En melanomas en estadios iii y iv no quirúrgicos os tratamientos con fármacos IPI (anti-CTLA4, anti-PD1) y as terapias dirigidas anti-BRAF ¿mejoran la supervivencia lobal? esumen de la evidencia l tratamiento con fármacos IPI, tanto anti-CTLA4 (ipilimu- ab), anti-PD-1 (nivolumab, pembrolizumab), o combina- iones de ambos (nivolumab/ipilimumab), ha demostrado na mejoría en la SG de los pacientes con melanoma avan- ado (estadio iii no resecable o estadio iv) con independencia e si BRAF está o no mutado: Ipilimumab (3 mg/kg cada 3 semanas, 4 ciclos) frente a la vacuna peptídica gp100, mediana de SG 10,1 vs. 6,4 meses (HR: 0,66, p = 0,003); ipilimumab (10 mg/kg) y dacarba- zina (850 mg/m2) en las semanas 1, 4, 7 y 10, seguido solo por dacarbazina cada 3 semanas hasta la semana 22, frente a dacarbazina (850 mg/m2) en las mismas semanas, mediana de SG 11,2 vs. 9,1 meses, HR: 0,72, p < 0,00122--24. Nivolumab (3 mg/kg cada 2 semanas) frente a dacarbazina (1.000 mg/m2 cada 3 semanas), mediana SG 37,5 vs. 11,2 meses, HR: 0,46 (IC 95%: 0,36-0,59), p < 0,001)25,26. Pembrolizumab (10 mg/kg cada 3 semanas) frente a ipili- mumab (3 mg/kg cada 3 semanas, 4 ciclos), mediana de SG no alcanzada vs. 16 meses, HR: 0,68 (IC 95%: 0,53-0,86), p = 0,000827,28. Nivolumab/ipilimumab (nivolumab 1 mg/kg junto con ipi- limumab 3 mg/kg cada 3 semanas, 4 dosis, seguido de nivolumab 3 mg/kg cada 2 semanas) frente a ipilimumab (3 mg/kg cada 3 semanas, 4 dosis), mediana de SG mayor de 60 meses y no alcanzada vs. 19,9 meses, HR: 0,54 (IC 95%: 0,44-0,67; p < 0,001)29--32. Nivolumab (nivolumab 3 mg/kg cada 2 semanas) frente a ipilimumab (3 mg/kg cada 3 semanas, 4 dosis), mediana de SG 36,9 meses vs. 19,9 meses, HR: 0,65 (IC 95%: 0,53-0,79; p < 0,001)29--32. Las diferentes combinaciones de tratamiento ensaya- as con un inhibidor de BRAF y un inhibidor de MEK dabrafenib/trametinib, vemurafenib/cobimetinib, encora- enib/binimetinib) han demostrado un aumento en la SG n pacientes con melanoma BRAF mutado en fase avanzada estadio iii no resecable o estadio iv): Dabrafenib/trametinib frente a dabrafenib, mediana de SG 25,1 vs. 18,7 meses, HR: 0,71 (IC 95%: 0,55-0,92); p = 0,010733; dabrafenib/trametinib frente a vemurafe- 0 fica - - R E a m a c m c d f n m d e a n p D L u o l h d d p d l m e o fl e F E fi E n l c A L c A S a d B 1 1 1ACTAS Dermo-Sifiliográ nib, mediana de SG no alcanzada vs. 17,2 meses, HR: 0,69 (IC 95%: 0,53-0,89), p = 0,00534. Vemurafenib/cobimetinib frente a vemurafenib, mediana de SG 22,3 vs. 17,4 meses, HR: 0,70 (IC 95%: 0,55-0,90), p = 0,00535. Encorafenib/binimetinib frente a vemurafenib, mediana de SG 33,6 vs. 16,9 meses, HR: 0,61 (IC 95%: 0,47-0,79), p < 0,000136,37. Nivel de evidencia: 1b. ecomendaciones n pacientes con melanoma sin mutación BRAF en fase vanzada (estadio iii no resecable o estadio iv) reco- endamos el tratamiento con uno de los fármacos nti-PD-1, nivolumab o pembrolizumab, o con la combina- ión nivolumab/ipilimumab6,10,38. En pacientes con melanoma avanzado, con BRAF utado, recomendamos el tratamiento con una de las ombinaciones disponibles de inhibidor de BRAF y MEK: abrafenib/trametinib, vemurafenib/cobimetinib o encora- enib/binimetinib, o con uno de los fármacos anti-PD-1, ivolumab o pembrolizumab, o con la combinación nivolu- ab/ipilimumab. Los criterios para elegir una u otra clase e fármacos, anti-BRAF o IPI, no se han establecido, pero n general se prefiere iniciar con un fármaco anti-BRAF en quellos pacientes con elevada carga tumoral en los que se ecesita una respuesta rápida, dado el mayor tiempo que recisan los IPI para ejercer su efecto6,10,38. Fuerza de la recomendación: A. iscusión a GPC adaptada a partir de otras guías recientes nos ofrece na ayuda para la toma de decisiones en el ámbito dermato- ncológico. Las ventajas principales de este estudio es el haber uti- izado un método reproducible y estricto, el aplicar los allazgos a nuestro entorno y el haber sido revisada antes e su publicación por revisores multidisciplinares. Podría considerarse una limitación el que los panelistas e la guía sean todos dermatólogos. Lo hemos hecho así orque el documento de objetivos limitaba la GPC al uso ermatológico, las GPC originales son multidisciplinares y os borradores de la GPC se han sometido a revisión externa ultidisciplinar. El mantenimiento de la vigencia de las recomendaciones xige una revisión del contenido en los próximos 3 an˜os. Como en cualquier guía, estas recomendaciones no son de bligado cumplimiento, sino que deben aplicarse de forma exible, atendiendo a la disponibilidad local de recursos, la xperiencia del médico y las preferencias del paciente. inanciaciónl Libro blanco del cáncer cutáneo de la AEDV ha sido nanciado íntegramente por la Fundación Piel Sana AEDV. n su elaboración no han participado empresas externas i la industria farmacéutica (salvo que se les ha ofrecido 15s 112 (2021) 142--152 a posibilidad de hacer una revisión externa, enviando sus omentarios como otras partes interesadas). gradecimientos a presente guía forma parte del Libro blanco del cáncer utáneo de la Fundación Piel Sana de la AEDV. nexo. Material adicional e puede consultar material adicional a este rtículo en su versión electrónica disponible en oi:10.1016/j.ad.2020.07.003. ibliografía 1. Tejera-Vaquerizo A, Descalzo-Gallego MA, Otero-Rivas MM, Posada-Garcia C, Rodriguez-Pazos L, Pastushenko I, et al. 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