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LIF as a metabolic messenger: study of glucose sensing by NSCLC and LIF-mediated nutrient stress responses

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Universitat de Barcelona. Facultat de Farmàcia i Ciències de l'Alimentació

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[eng] Tumours grow in a self-imposed hypoglycaemic microenvironment due to their exacerbated metabolic needs. To thrive in these harsh conditions, malignant cells must adapt their own metabolic routes and hijack the host nutrient supply infrastructure through extracellular signalling. This study aimed at characterising the secretory response of tumoral cells in response to glucose deprivation, both the molecular signalling leading to this response and the consequences of this response for the tumour. In particular, this study focused on a cytokine never before linked to glucose deprivation: LIF. Through use of in silico, in vitro, and in vivo approaches we made two novel findings: firstly, we determined that LIF induction happens through non-canonical N-glycosylation dependent signalling, in the context of glucose deprivation. Furthermore, we have determined that the signalling mechanism leading to LIF production encompasses a complex combination of transcriptional and post-transcriptional signals that involve PERK but none of its canonical transcription factors. Secondly, we discovered a novel pro-tumorigenic role for this cytokine as an angiogenic. Our findings addressed the gap in literature regarding the mechanism for LIF production in tumours, providing insight relevant to future development of therapeutic approaches. And most importantly, we provide an integrative view of not only how glucose deprivation leads to production of LIF, but also how this cytokine could lead to the resolution of the local hypoglycaemia via angiogenesis.

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[spa] Los tumores imponen un microambiente de constante hipoglicemia debido a su rápida proliferación y al exacerbado consumo de metabolitos que esto conlleva. Para prosperar en estas circunstancias, las células cancerosas alteran su metabolismo y sus rutas de señalización de forma que puedan abusar de la infraestructura de aporte de nutrientes del organismo. El objetivo de este estudio es caracterizar la respuesta secretora del tumor en respuesta a la falta de glucosa, tanto al nivel de la señalización molecular que integra esta respuesta como al nivel de las consecuencias externas que estas señales tienen para el tumor. En particular, este estudio se centra en una citoquina que nunca antes se había relacionado con la falta de glucosa: LIF (por sus siglas en inglés: Factor Inhibidor de la Leucemia). A través del uso de técnicas in silico, in vitro e in vivo hemos alcanzado dos descubrimientos. En primer lugar, hemos determinado que la producción de LIF está inducida a través de una ruta no-canónica de detección de la falta de glucosa basada en la falta de N-glicosilación. Además, hemos determinado que el mecanismo que sigue a este fallo en la glicosilación incluye una compleja combinación de señales transcripcionales y postranscripcionales dependientes de PERK, pero no de los factores de transcripción tradicionalmente asociados a esta quinasa. En segundo lugar, hemos descubierto un nuevo rol pro-tumorigénico de esta citoquina como factor pro-angiogénico. Nuestros hallazgos cubren un vacío en la literatura en lo relativo al mecanismo que causa la producción de LIF por parte del tumor, lo cual podría servir de base para nuevas aproximaciones terapéuticas. Además, hemos desarrollado una visión unificada que explica cómo la falta de glucosa resulta en la producción de esta citoquina, y cómo LIF a su vez puede actuar para resolver la hipoglicemia local restaurando el riego sanguíneo mediante la angiogénesis.

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cc by (c) Hernández Madrigal, Miguel, 2022

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Tesis Doctorals - Facultat - Farmàcia i Ciències de l'Alimentació

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LIF as a metabolic messenger: study of glucose sensing by NSCLC and LIF-mediated nutrient stress responses