# name
Study of cardiac regeneration activity using different minimally invasive introductory techniques with different regeneration methods

# metadata.dc.contributor.other[].value
Universitat de Barcelona. Departament de Ciència dels Materials i Química Física

# metadata.dc.description.abstract[].value
[eng] Scientific advances in recent decades have enabled the identification and classification of a wide variety of diseases, as well as the development of increasingly effective treatments. One of the most innovative and promising approaches is gene therapy, which aims to address diseases at their root: the cells. However, this strategy presents several challenges that must be addressed to ensure both efficacy and safety. First, it is essential to identify the cellular pathways involved in the disease in order to determine which molecular elements (such as mRNA or microRNA) may have therapeutic potential. Second, it is necessary to develop delivery systems that enable localized and minimally invasive application of the therapy, bringing it as close as possible to the affected area. Third, vectors are required to protect and facilitate the entry of genetic material into cells. Fourth, it is important that the therapy can be administered in a sustained manner over time, as most diseases cannot be resolved with a single dose. Finally, to ensure proper monitoring and control, the therapeutic systems used must be visible through clinical imaging techniques such as radiology or ultrasound. This thesis focuses on the application of gene therapies for the treatment of cardiovascular diseases, specifically myocardial infarction and heart failure. To address these conditions, a comprehensive literature review was conducted to identify the most therapeutically relevant microRNAs. Subsequently, a polymeric vector from the PBAE family was developed, designed to facilitate the intracellular delivery of microRNA and to co-deliver nitric oxide (NO), taking advantage of its beneficial vasodilatory properties. In parallel, a hydrogel microparticle system was designed and fabricated to allow for controlled release of the therapeutic agents and to be detectable through imaging techniques such as fluoroscopy and/or ultrasound. Furthermore, a minimally invasive macroscopic device was developed, capable of delivering the therapy directly to the target cardiac region for the treatment of heart failure. In the case of myocardial infarction, a different strategy was employed, integrating the microRNA into the coating of stents and balloons, leveraging existing delivery platforms (such as balloon catheters or expandable stents), which are highly effective in this clinical context. The results obtained demonstrated the efficacy of PBAE polymeric vectors in microRNA transfection, as well as their ability to release nitric oxide in a controlled manner. In addition, the developed hydrogel microparticles showed structural stability, sustained release capacity, and visibility via clinical imaging. Moreover, a collaborative study with Hospital Clínic of Barcelona was carried out to evaluate the efficacy of the hydrogel–vector system in a xenograft mouse model of liver cancer. Although this disease was not initially within the scope of the thesis, the results revealed an observable therapeutic response and tumor size reduction. Finally, coatings for stents and balloons were successfully developed, along with a functional steerable catheter for local treatment of heart failure. However, the final validation phase remains pending to confirm the specific efficacy of the selected therapies in each case. This work presents an integrated therapeutic strategy based on genetic vectors, controlled release platforms, and minimally invasive delivery systems tailored to cardiovascular pathologies.

# metadata.dc.description.abstract[].value
[cat] Els avenços científics de les darreres dècades han permès identificar i classificar una gran varietat de malalties, així com desenvolupar tractaments cada vegada més eficients. Una de les teràpies més innovadores i prometedores és la teràpia gènica, que busca abordar les malalties des de l’arrel: les cèl·lules. No obstant això, aquesta estratègia planteja diversos reptes que cal resoldre per garantir-ne l'eficàcia i la seguretat.
En primer lloc, és necessari identificar les rutes cel·lulars implicades en la malaltia per determinar quins elements moleculars (com mRNA o microRNA) poden tenir un efecte terapèutic. En segon lloc, cal desenvolupar sistemes d’administració que permetin aplicar la teràpia de manera local i mínimament invasiva, apropant-la tant com sigui possible a la zona afectada. En tercer lloc, es requereixen vectors capaços de protegir i facilitar l’entrada del material genètic a les cèl·lules. En quart lloc, és important que la teràpia es pugui administrar de manera sostinguda en el temps, ja que la majoria de malalties no es resolen amb una sola dosi. Finalment, per garantir un control i seguiment adequat del tractament, és imprescindible que els sistemes utilitzats siguin visibles mitjançant tècniques d’imatge clíniques com la radiologia o els ultrasons.
Aquesta tesi se centra en l’aplicació de teràpies gèniques per al tractament de malalties cardiovasculars, i més concretament de l’infart de miocardi i la insuficiència cardíaca. Per abordar aquestes patologies, s’ha dut a terme una revisió bibliogràfica per identificar els microARNs més rellevants amb potencial terapèutic. Posteriorment, s’ha desenvolupat un vector polimèric de la família dels PBAE, dissenyat per facilitar l’entrada del microRNA dins les cèl·lules i, a més, alliberar òxid nítric (NO) com a estratègia de coalliberament beneficiós, donades les seves propietats vasodilatadores.
Paral·lelament, s’ha dissenyat i creat un sistema de micropartícules d’hidrogel amb la capacitat d’alliberar la càrrega/terapia de forma controlada i de ser detectables per tècniques com la radioscòpia i/o l’ecografia. Per acabar, s’ha desenvolupat un dispositiu macroscòpic mínimament invasiu capaç de transportar i alliberar la teràpia directament a la regió cardíaca diana per al tractament de la insuficiència cardíaca i en el cas de l’infart de miocardi, s’ha optat per una estratègia diferent basada en la integració dels microRNA en el recobriment de stents i balons, aprofitant les plataformes d’entrega ja existents (com ara els càteters amb baló o stents expandibles), les quals són altament eficients en aquest context clínic.
 
Els resultats obtinguts han demostrat l’eficàcia dels vectors polimèrics PBAE en la transfecció de microRNA, així com la seva capacitat per alliberar òxid nítric de manera controlada. A més, les micropartícules d’hidrogel desenvolupades han mostrat estabilitat estructural, capacitat d’alliberament sostingut i visibilitat mitjançant tècniques clíniques d’imatge. D’altra banda, s’ha realitzat un estudi conjunt amb l’Hospital Clínic de Barcelona per avaluar l’eficàcia del sistema hidrogel-vector en un model de ratolins xenograft amb càncer hepàtic. Tot i que aquesta malaltia no formava part de l’abast inicial de la tesi, els resultats obtinguts van evidenciar una resposta terapèutica observable i des disminució del tumor.
Finalment, s’ha aconseguit desenvolupar els recobriments per a stents i balons, així com un catèter dirigible funcional per al tractament local de la insuficiència cardíaca. No obstant això, queda pendent la darrera etapa de validació per confirmar l’eficàcia específica de les teràpies seleccionades en cada cas.
Aquest treball aporta una estratègia terapèutica integral basada en vectors genètics, plataformes d’alliberament i sistemes d’aplicació mínimament invasius adaptats a patologies cardiovasculars.

# metadata.dc.description.abstract[].value
[spa] Los avances científicos de las últimas décadas han permitido identificar y clasificar una amplia variedad de enfermedades, así como desarrollar tratamientos cada vez más eficaces. Uno de los enfoques más innovadores y prometedores es la terapia génica, que pretende abordar las enfermedades desde su raíz: las células. Sin embargo, esta estrategia presenta varios desafíos que deben resolverse para garantizar tanto la eficacia como la seguridad.
En primer lugar, es esencial identificar las rutas celulares implicadas en la enfermedad para determinar qué elementos moleculares (como ARNm o microARN) pueden tener potencial terapéutico. En segundo lugar, es necesario desarrollar sistemas de administración que permitan aplicar la terapia de forma localizada y mínimamente invasiva, acercándola lo máximo posible a la zona afectada. En tercer lugar, se requieren vectores capaces de proteger y facilitar la entrada del material genético en las células. En cuarto lugar, es importante que la terapia pueda administrarse de forma sostenida en el tiempo, ya que la mayoría de las enfermedades no se resuelven con una sola dosis. Por último, para garantizar un seguimiento y control adecuados, los sistemas terapéuticos utilizados deben ser visibles mediante técnicas de imagen clínica como la radiología o los ultrasonidos.
Esta tesis se centra en la aplicación de terapias génicas para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, específicamente el infarto de miocardio y la insuficiencia cardíaca. Para abordar estas patologías, se realizó una revisión bibliográfica exhaustiva para identificar los microARN más relevantes desde el punto de vista terapéutico. Posteriormente, se desarrolló un vector polimérico de la familia PBAE, diseñado para facilitar la entrega intracelular del microARN y liberar simultáneamente óxido nítrico (NO), aprovechando sus beneficiosas propiedades vasodilatadoras.
Paralelamente, se diseñó y fabricó un sistema de micropartículas de hidrogel capaz de liberar los agentes terapéuticos de forma controlada y ser detectado mediante técnicas de imagen como la fluoroscopia y/o la ecografía. Además, se desarrolló un dispositivo macroscópico mínimamente invasivo, capaz de administrar la terapia directamente en la región cardíaca objetivo para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca. En el caso del infarto de miocardio, se empleó una estrategia diferente, integrando el microARN en el recubrimiento de stents y balones, aprovechando las plataformas de administración ya
 
existentes (como los catéteres con balón o stents expandibles), que son altamente eficaces en este contexto clínico.
Los resultados obtenidos demostraron la eficacia de los vectores poliméricos PBAE en la transfección de microARN, así como su capacidad para liberar óxido nítrico de forma controlada. Además, las micropartículas de hidrogel desarrolladas mostraron estabilidad estructural, capacidad de liberación sostenida y visibilidad mediante imagen clínica. Asimismo, se realizó un estudio colaborativo con el Hospital Clínic de Barcelona para evaluar la eficacia del sistema hidrogel-vector en un modelo de ratón xenoinjertado con cáncer hepático. Aunque esta enfermedad no estaba contemplada inicialmente en el alcance de la tesis, los resultados evidenciaron una respuesta terapéutica observable y una reducción del tamaño tumoral.
Finalmente, se lograron desarrollar recubrimientos para stents y balones, así como un catéter dirigible funcional para el tratamiento local de la insuficiencia cardíaca. No obstante, aún queda pendiente la fase final de validación para confirmar la eficacia específica de las terapias seleccionadas en cada caso.
Este trabajo presenta una estrategia terapéutica integrada basada en vectores genéticos, plataformas de liberación controlada y sistemas de administración mínimamente invasivos adaptados a patologías cardiovasculares.

# metadata.dc.source[].value
Tesis Doctorals - Departament - Ciència dels Materials i Química Física

# metadata.dc.title[].value
Study of cardiac regeneration activity using different minimally invasive introductory techniques with different regeneration methods