# name
Ageing, metabolism and telomere modulation: the impact of physiological and nutritional factors

# metadata.dc.contributor.other[].value
Universitat de Barcelona. Facultat de Farmàcia i Ciències de l'Alimentació

# metadata.dc.description.abstract[].value
[eng] Ageing is an intrinsic, cumulative, multifactorial and irreversible process influenced by both genetic and environmental factors. Telomere length (TL) emerges as a molecular marker associated with ageing and stands out for its relationship with cellular senescence and organismal health. This doctoral thesis explores how physiological and nutritional interventions can modulate metabolism and telomere maintenance, using both animal and human models. Specifically, it focuses on the role of hepatic fibroblast growth factor 21 (FGF21), the impact of maqui supplementation and the effects of peanut consumption on TL dynamics and metabolic health.
The first study examined the long-term metabolic and telomeric effects of hepatic FGF21 depletion in 12-month-old female mice. Female knockout (FKO) mice lacking hepatic FGF21 exhibited lower body weight, enhanced glucose tolerance and longer telomeres in both the liver and subcutaneous adipose tissue compared to control mice. In the liver, the expression of genes involved to de novo lipogenesis were reduced in the FKO mice, while an upregulation of genes associated with fatty acid uptake and oxidation were seen in these animals. Hepatic transcriptomic analysis revealed a downregulation of genes associated with cytoskeletal organization and immune system, including a significant decrease in Chrna4 expression, which have seen to play a protective role against metabolic-associated steatohepatitis (MASH). These effects were sex-specific, as male FKO mice displayed a different metabolic profile. These results suggest a possible protective role of hepatic FGF21 depletion in females, although the underlying mechanisms are yet to be fully understood.
In the second study, we assessed the effects of a 17-week supplementation with maqui berry, an anthocyanin-rich berry, in male mice fed either a standard chow or a high-fat diet (HFD). Maqui supplementation preserved liver telomere length regardless of diet and enhanced glucose tolerance. In animals subjected to HFD, maqui restored the expression of several liver cytokines and growth factors related to the senescence-associated secretory phenotype (SASP), indicating a regulatory effect. These findings support the potential of dietary anthocyanins to influence telomere biology and metabolic health, even under non-obesogenic conditions.
The third study examined a sub-cohort of young, healthy participants from the ARISTOTLE clinical trial who consumed either skin-roasted peanuts (SRP), peanut butter, or a control based in peanut oil cream for six months. Only the SRP group showed a significant increase in salivary telomere length, along with positive correlations with intake of monounsaturated fatty acids (MUFA) and m-coumaric acid. The results suggest that whole peanut consumption may support telomere maintenance through bioactive compounds and fibre content, potentially mediated by gut microbiota activity and the production of short-chain fatty acids.
Globally, this thesis demonstrates that both physiological and nutritional strategies have the capacity to influence telomere dynamics and metabolic homeostasis. The observed sex-specific effects, the importance of bioactive dietary components and the emerging role of the microbiota suggest that ageing research should adopt a multidimensional approach. These findings provide novel insights into the intricate relationship between metabolism and telomere biology, thus paving the way for the development of potential strategies that could promote healthy ageing.

# metadata.dc.description.abstract[].value
[spa] El envejecimiento es un proceso intrínseco, acumulativo, multifactorial e irreversible, influenciado tanto por factores genéticos como ambientales. La longitud de los telómeros (TL) se perfila como un marcador molecular asociado al envejecimiento y destaca por su relación con la senescencia celular y la salud del organismo. Esta tesis doctoral explora cómo las intervenciones fisiológicas y nutricionales pueden modular el metabolismo y el mantenimiento de los telómeros, utilizando modelos tanto animales como humanos. En concreto, se centra en el papel del factor de crecimiento fibroblástico 21 (FGF21) hepático, el impacto de la suplementación con maqui y los efectos del consumo de cacahuetes en la modulación de la TL y la salud metabólica.
El primer estudio examinó los efectos metabólicos y sobre la longitud telomérica de la depleción de FGF21 hepático en ratones hembra de 12 meses de edad. Las ratonas knockout que carecían de FGF21 hepático (FKO) presentaban un peso corporal menor, una mayor tolerancia a la glucosa y telómeros más largos tanto en el hígado como en el tejido adiposo subcutáneo en comparación con las ratonas control. En el hígado, la expresión de genes implicados en la lipogénesis de novo se redujeron en los ratones FKO, mientras que se observó una regulación al alza de los genes asociados con la absorción y oxidación de ácidos grasos en estos animales. El análisis transcriptómico hepático reveló una regulación a la baja de los genes asociados con la organización del citoesqueleto y el sistema inmunitario, incluida una disminución significativa de la expresión de Chrna4, que se ha observado que desempeña un papel protector contra la esteatohepatitis asociada al metabolismo (MASH). Estos efectos fueron específicos del sexo, ya que los ratones FKO machos mostraron un perfil metabólico diferente. Estos resultados sugieren un posible papel protector de la disminución de FGF21 hepático en las hembras, aunque los mecanismos subyacentes aún no se comprenden completamente.
En el segundo estudio, evaluamos los efectos de una suplementación de 17 semanas con bayas de maqui, una fruta rica en antocianinas, en ratones macho alimentados con una dieta estándar o una dieta alta en grasas (HFD). La suplementación con maqui preservó la longitud de los telómeros del hígado independientemente de la dieta y mejoró la tolerancia a la glucosa. Los animales que consumieron la HFD, la adición de maqui restauró la expresión de varias citocinas hepáticas y factores de crecimiento relacionados con el fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP), lo que indica un efecto regulador. Estos hallazgos respaldan el potencial del consumo de antocianinas para influir en la biología de los telómeros y la salud metabólica, incluso en condiciones no obesogénicas.
El tercer estudio examinó una subcohorte de participantes jóvenes y sanos del ensayo clínico ARISTOTLE que consumieron cacahuetes tostados con piel (SRP), mantequilla de cacahuete o un control a base de crema de aceite de cacahuete durante seis meses. Sólo el grupo SRP mostró un aumento significativo en la longitud de los telómeros salivares, junto asociándose a la ingesta de ácidos grasos monoinsaturados (MUFA) y ácido m-cumárico. Los resultados sugieren que el consumo de cacahuetes enteros con piel puede favorecer el mantenimiento de los telómeros a través de compuestos bioactivos y fibra, potencialmente mediado por la actividad de la microbiota intestinal y la producción de ácidos grasos de cadena corta.
A nivel global, esta tesis demuestra que tanto las estrategias fisiológicas como las nutricionales tienen la capacidad de influir en la dinámica de los telómeros y la homeostasis metabólica. Los efectos observados específicos de cada sexo, la importancia de los componentes bioactivos de la dieta y el papel emergente de la microbiota sugieren que la investigación sobre el envejecimiento debería adoptar un enfoque multidimensional. Estos hallazgos proporcionan nuevos conocimientos sobre la compleja relación entre el metabolismo y la biología de los telómeros, allanando así el camino para el desarrollo de posibles estrategias que podrían promover un envejecimiento saludable.

# metadata.dc.description.abstract[].value
[cat] L'envelliment és un procés intrínsec, acumulatiu, multifactorial i irreversible, influenciat tant per factors genètics com ambientals. La longitud dels telòmers (TL) es perfila com un marcador molecular associat a l'envelliment i destaca per la seva relació amb la senescència cel·lular i la salut de l'organisme. Aquesta tesi doctoral explora com les intervencions fisiològiques i nutricionals poden modular el metabolisme i el manteniment dels telòmers, utilitzant models tant animals com humans. En concret, se centra en el paper del factor de creixement fibroblàstic 21 (FGF21) hepàtic, l'impacte de la suplementació amb maqui i els efectes del consum de cacauets en la modulació de la TL i la salut metabòlica.
El primer estudi va examinar els efectes metabòlics i sobre la longitud telomèrica de la depleció de FGF21 hepàtic en ratolins femella de 12 mesos d'edat. Els ratolins knockout que mancaven de FGF21 hepàtic (FKO) presentaven un pes corporal menor, una major tolerància a la glucosa i telòmers més llargs tant en el fetge com en el teixit adipós subcutani en comparació amb els ratolins control. En el fetge, l'expressió de gens implicats en la lipogènesis de novo es van reduir en els ratolins FKO, mentre que es va observar una regulació a l'alça dels gens associats amb l'absorció i oxidació d'àcids grassos en aquests animals. L'anàlisi transcriptòmic hepàtic va revelar una regulació a la baixa dels gens associats amb l'organització del citoesquelet i el sistema immunitari, inclosa una disminució significativa de l'expressió de Chrna4, que s'ha observat que exerceix un paper protector contra la esteatohepatitis associada al metabolisme (MASH). Aquests efectes van ser específics del sexe, ja que els ratolins FKO mascles van mostrar un perfil metabòlic diferent. Aquests resultats suggereixen un possible paper protector de la disminució de FGF21 hepàtic en les femelles, encara que els mecanismes subjacents encara no es comprenen completament.
En el segon estudi, avaluem els efectes d'una suplementació de 17 setmanes amb baies de maqui, una baia rica en antocianines, en ratolins mascle alimentats amb una dieta estàndard o una dieta alta en greixos (HFD). La suplementació amb maqui va preservar la longitud dels telòmers del fetge independentment de la dieta i va millorar la tolerància a la glucosa. En els animals sotmesos a HFD, el maqui va restaurar l'expressió de diverses citocines hepàtiques i factors de creixement relacionats amb el fenotip secretor associat a la senescència (SASP), la qual cosa indica un efecte regulador. Aquestes troballes recolzen el potencial de les antocianines dietètiques per a influir en la biologia dels telòmers i la salut metabòlica, fins i tot en condicions no obesogèniques.
El tercer estudi va examinar una subcohort de participants joves i sans de l'assaig clínic ARISTOTLE que van consumir cacauets torrats amb pell (SRP), mantega de cacauet o una crema control a base d'oli de cacauet durant sis mesos. Només el grup SRP va mostrar un augment significatiu en la longitud dels telòmers salivals, juntament amb correlacions positives amb la ingesta d'àcids grassos monoinsaturats (MUFA) i àcid m-cumàric. Els resultats suggereixen que el consum de cacauets sencers pot afavorir el manteniment dels telòmers a través de compostos bioactius i fibra, potencialment mediat per l'activitat de la microbiota intestinal i la producció d'àcids grassos de cadena curta.
A nivell global, aquesta tesi demostra que tant les estratègies fisiològiques com les nutricionals tenen la capacitat d'influir en la dinàmica dels telòmers i l'homeòstasi metabòlica. Els efectes observats específics de cada sexe, la importància dels components bioactius de la dieta i el paper emergent de la microbiota suggereixen que la recerca sobre l'envelliment hauria d'adoptar un enfocament multidimensional. Aquestes troballes proporcionen nous coneixements sobre la complexa relació entre el metabolisme i la biologia dels telòmers, aplanant així el camí per al desenvolupament de possibles estratègies que podrien promoure un envelliment saludable.

# metadata.dc.source[].value
Tesis Doctorals - Facultat - Farmàcia i Ciències de l'Alimentació

# metadata.dc.title[].value
Ageing, metabolism and telomere modulation: the impact of physiological and nutritional factors