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Estudio de las asociaciones moleculares y la función del receptor linfocitario CD6

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Universitat de Barcelona. Departament de Biologia Cel·lular i Anatomia Patològica

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[spa] Los linfocitos T (LT) son activados cuando reconocen a través de su TCR el péptido antigénico presentado por el MHC. Esta es la primera señal y ha de ser amplificada para una correcta activación de los LT. Esta amplificación es realizada por parejas ligando-receptor con función co-estimuladora, como B7-CD28, que dan la llamada segunda señal. La zona de contacto entre el LT y la célula presentadota (APC) se denominada sinapsis inmunitaria (SI), y las moléculas accesorias y de señalización se van reorganizando formando una estructura denominada Complejo Supramolecular de Asociación o SMAC. CD6 pertenece a la superfamilia de receptores con dominios ricos en cisteínas tipo Scavenger (SRCR, Scavenger Receptors Cistein Rich). Tradicionalmente ha sido descrito como un receptor con función co-estimuladora pero el mecanismo por el que realiza esta función no es conocido. Este trabajo de tesis doctoral pretende ampliar los escasos conocimientos existentes sobre esta proteína. 1. Estudio de posibles asociaciones de CD6 con otros receptores linfocitarios: Mediante estudios bioquímicos (co-inmunoprecipitación) y de biología celular (FRET y modulación) hemos detectado la asociación física de CD6 a CD5 y al complejo CD3/TCR y proponemos una posible asociación a otras dos moléculas con función de adhesión como son CD44 e ICAM-3. 2. Implicación de CD6 y CD5 en los procesos de activación linfocitaria: Los receptores CD5 y CD6, así como el ligando de CD6 (ALCAM), son reclutados a la zona central de la SI. También describimos el reclutamiento de CD6 a los rafts. La presencia de la proteína recombinante soluble (rs) CD6 (rsCD6), a diferencia de rsCD5, produjo una inhibición de la proporción de SI madura. En estudios de proliferación de PBLs con diferentes estímulos también tanto rsCD6 como rsCD5 demostraron capacidad inhibitoria de forma dosis dependiente de ciertos estímulos. Por tanto la interacción de CD5 y CD6 a sus respectivos ligandos es importante para la correcta activación de los LT, demostrando estas proteínas tener capacidad inmunomoduladora. 3. Posibles asociaciones realizadas por la región citoplasmática de CD6: Mediante ensayos de doble híbrido detectamos la asociación de la región más C-terminal de CD6 a la proteína adaptadora syntenin-1. Syntenin-1 contiene una zona N-terminal seguida de dos dominios PDZ en tándem y fue descrita por primera vez por su interacción con syndecan. Nuestros resultados demostraron que en la interacción CD6-syntenin-1 participan los dos dominios PDZ de syntenin-1 así como los aa más C-terminales de CD6. También esta interacción la demostramos en PBLs humanas así como el acúmulo de syntenin-1 en la zona central de la SI. CONCLUSIONES 1- CD6 está físicamente asociado a CD5, lo cual sugiere que estos dos receptores pueden formar una unidad funcional compartiendo señales similares o complementarias. 2- CD6 está físicamente asociado al complejo CD3/TCR de forma independiente a CD5. Esta asociación convierte a CD6 en un co-receptor de este complejo y lo capacita para modular las señales mediadas por él. 3- CD6 y su ligando se acumulan en la zona central de la SI co-localizando con CD5 y el complejo CD3/TCR. Esta localización está de acuerdo con su capacidad potencial de modular la activación linfocitaria. 4- La región intracelular de CD6 interacciona con syntenin-1, una proteína con dominios PDZ. La demostración de la presencia de syntenin-1 en la zona central de la SI sugiere que esta proteína funciona como una proteína adaptadora permitiendo la unión de CD6 al citoesqueleto o a proteínas señalizadoras durante la formación y/o maduración de la SI. 5- La forma recombinante soluble CD6 (rsCD6) ha demostrado tener capacidad inmunomoduladora. Esto demuestra la relevancia de las interacciones mediadas por este receptor en los procesos de activación linfocitaria y plantea la su posible utilidad terapéutica.

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[eng] T cell activation needs the interaction of co-stimulatory molecules with their ligands presented by the APC. CD6 is a co-stimulatory molecule which exact function is not well known. For all that is the object of this doctoral thesis. 1- Study of the interactions of CD6 with other lymphocitary receptors: Biochemical (co-immunoprecipitation) and cell biological studies (FRET and modulation) showed physical association of CD6 to CD5 and to the CD3/TCR complex and we proposed a possible association to others molecules with adhesion function like CD44 and ICAM-3. 2. CD6 and CD5 implication on the lymphocitary activation process: Our results demonstrated that the CD5 and CD6 receptors, and the CD6 ligand (ALCAM), accumulated at the central zone of the immunological synapse (IS). Soluble forms of these proteins showed immunomodulatory capacity. 3- Study of interactions thought the CD6 cytoplasmic region: By two-hybrid assays we detected the association of the most C-terminal region of CD6 with the adaptor protein syntenin-1 with a tandem of PDZ domains. Our results showed that in the interaction CD6-Syntenin-1 were implicated both syntenin-1´s PDZ domains and the four amino acids most C-terminals of CD6. Syntenin-1 also accumulated at the central zone of the IS. CONCLUSIONS: 1- CD6 is physically associated to CD5. This suggest that both receptors can form a functional unit shearing similar or complementary signals. 2- CD6 is physically associated to the CD3/TCR complex, independently of CD5. This association converts CD6 in a CD3/TCR co-receptor with capacity of modulate its signals. 3- CD6 and its ligand (ALCAM) accumulate at the central zone od the IS, co-localizing with CD5 and the CD3/TCR complex. This association agrees with its potential capacity of modulate the lymphocitary activity. 4- The intracellular region of CD6 interacts with syntenin-1, a protein with PDZ domains. The demonstration of the presence of syntenin-1 at the central zone of the IS suggests that this protein functions as an adaptor protein allowing the union of CD6 to the citoskelleton or to signalling proteins during the formation and/or maturation of the IS. 5- The soluble form of CD6 has immunomodulatory capacity. This demonstrate the relevance of the CD6 mediated interactions during the lymphocitary activation process and propose its possible therapeutic utility.

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Tesis Doctorals - Departament - Biologia Cel·lular i Anatomia Patològica

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Estudio de las asociaciones moleculares y la función del receptor linfocitario CD6