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Universitat de Barcelona. Departament de Genètica, Microbiologia i Estadística

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[spa]  La agencia europea del medicamento, EMA, y la estadounidense FDA, propusieron límites de bioequivalencia (BE) “escalada” para facilitar la declaración BE de genéricos de drogas de alta variabilidad (HVD). La determinación de la BE para una (HVD) fue una cuestión ampliamente debatida en los años finales del siglo XX y la primera década del siglo XXI (p.e. Shah et al. 1996, Tothfalusi et al, 2001, Tothfalusi et al. 2003). A principios de la presente década, tanto la EMA como la FDA presentaron regulaciones, que se basan en criterios escalados, sobre HVD. Ambos enfoques entran dentro de lo que se denomina bioequivalencia promedio escalada (Scaled Average Bioequivalence, SABE). Estos límites de BE se definen en función de la variabilidad intrasujeto de la formulación de referencia. Cabe mencionar, que cada uno de estos métodos presentan ciertas objeciones, por ejemplo: estas funciones son poco regulares, discontinuas en el método FDA y además el test de BE asociados al método de EMA aplica de forma incorrecta el principio de inclusión de intervalos (CIIP) ya que se utiliza sobre límites aleatorios y no constantes prefijadas que son los que se deber´ıan utilizar en el CIIP, y por lo tanto, todos estos métodos mencionados tienen problemas de control del error de tipo I. En esta memoria se proponen mejoras en las metodolog´ıas de ambas agencias reguladoras y un ajuste de nivel de significacio´n. Las alternativas que se mencionan son utilizar variantes continuas del enfoque FDA, y en el caso de la EMA, es usar el método Howe para aplicar el principio de inclusión de intervalos sobre límites constantes. Otra mejora que se propone aquí es utilizar límites regulares que fueron mencionados por los autores Karalis et al. 2011 y Kytariolos, J. et al. 2006, en el enfoque EMA (Karalis et al. 2011), que se basan en la función Sigmoidea. Estos autores utilizan métodos empíricos para estimar los parámetros que emulan los límites lineales de la EMA. Por otra parte, otra propuesta en esta memoria es aplicar el método Howe a estos límites regulares y observar si hay más control con el error de tipo I. Finalmente, otro enfoque que se expone es corregir el sesgo de algunas estadísticas que se aplican con el método Howe sobre límites más regulares. Entre los métodos propuestos “ContFDA”, “ContFDA2” y “HoweEMA”, mejoran los resultados al considerar el método de ajuste del nivel de significancia, ya que son los que menor pérdida de potencia presentan logrando obtener métodos estadísticamente válidos. Queda como futuro trabajo ver qué se obtendría con el método “bcHoweLO” (corregido por el sesgo) pues como se puede ver en los resultados, al aplicar este método pero sin ajustar el nivel de significancia, presenta un mejor control del error de tipo I aunque persiste cierta oscilación en el mismo. Por lo tanto, se esperaría que este método proporciona un test estadísticamente válido con un menor grado de pérdida de la potencia. En todas estas propuestas se utilizan como métodos de estimación de parámetros el enfoque de contraste intrasujeto (ISC), excepto para la EMA, que se debe utilizar el ajuste ANOVA en la estimación de parámetros cuyo enfoque de estimación queda como tema futuro en esta memoria. Además se realizan dos packages de R simcrossover y adjustalpha las que contienen las funciones simCrossover y adjAlpha. La primera función simula datos de un diseño crossover dado un modelo lineal que se le indique, y la segunda, realiza un ajuste del nivel de significancia en un test de bioequivalencia promedio escalada de referencia (RSABE) que se basa en datos de un diseño crossover con el objetivo de controlar su error de tipo I.

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[eng]  The European Medicines Agency, EMA, and the U.S. FDA pro- posed scaled average bioequivalence (SABE) limits, in function of the variability, in to facilitate the bioequivalence declaration of generic highly variable drugs. It should be noted that each of these methods have certain objections, for example: these functions are non-regular, and discontinuous in the FDA method. Additionally the BE test as- sociated with the EMA method incorrectly applies the “confidence interval inclusion principle” (CIIP) since it is used on random limits. As a consequence, that are the ones that should be used in CIIP and therefore, all these mentioned methods have type I error control prob- lems. This thesis proposes improvements in the methodologies of both regulatory agencies and a adjustment of the significance level. More precisely, we propose to use continuous variants of the FDA approach and, in the case of EMA, to use the Howe’s method to apply the confidence interval inclusion principle over constant limits. Another improvement proposed here is to use mathematically regular limits those introduced by Karalis et al. 2011 in the approach EMA, which are based on the Sigmoid function. These authors use empirical meth- ods to estimate the parameters that emulate the linear limits of the EMA. Another proposal in this thesis is to apply the Howe’s method to these regular limits in order to reach greater control of the type I error. Finally, another improvement on these regular limits is to correct the bias of some statistics when applying the Howe’s method. Adjusting the significance level makes all these methods statistically correct, at the expense of some penalty in power. The lesser penalty in power is observed in our new method proposals: “ContFDA”, “Con- tFDA2” and “HoweEMA”, since they require the lesser adjustment. It remains as future work to see what would be obtained with the our new method “bcHoweLO” (corrected by the bias) since it presents the lesser type I error probability inflation, even without adjusting.

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Tesis Doctorals - Departament - Genètica, Microbiologia i Estadística