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Chimeric antigen receptor T cell immunotherapy in multiple myeloma

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Fernández de Larrea Rodríguez, Carlos José

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Universitat de Barcelona. Facultat de Medicina i Ciències de la Salut

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[eng] INTRODUCTION:
Despite the therapeutic advances of recent decades, multiple myeloma (MM) remains incurable. Patients with advanced disease develop multi-resistance to treatments. CAR-T cell immunotherapy genetically modifies lymphocytes so that they recognize a target antigen on the tumor cell and eliminate it. B-cell maturation antigen (BCMA) is a target for immunotherapy in MM. There are two approved CAR-T against BCMA, which have demonstrated superiority over standard treatment in patients with advanced disease. However, most patients eventually relapse. Therefore, identifying response biomarkers and understanding resistance mechanisms will improve this therapy.
Other limitations of this therapy include its high cost and the limited availability of production spaces, which make it difficult to access it. Academic CAR-T produced with the point-of-care  model have a lower cost and facilitate access to therapy. In this sense, the Hospital Clínic de Barcelona has developed two academic CAR-T, directed against CD19, ARI-0001, and BCMA, ARI0002h, for the treatment of CD19-positive and MM blood diseases, respectively. ARI0002h showed promising preclinical results, which led to the design of a clinical trial (CE), CARTBCMA-HCB-01, to evaluate ARI0002h in patients with relapsed/refractory MM (R/R).


HYPOTHESIS:
1.	The human-scale production of ARI0002h with lymphocytes from patients with MM R/R is feasible, obtaining an effective and safe product.
2.	Biological features such as BCMA expression in MM cells, presence of soluble BCMA in serum, subpopulations of T cells and their immune checkpoint receptors, kinetics of ARI0002h, baseline clinical features (extramedullary disease, cytogenetics of


 

high	risk),	or	the	development	of	antibodies	against	ARI0002h,	correlated with the efficacy and safety of ARI0002h in MM.
3.	Inhibiting the mechanisms of ARI0002h depletion by blocking the TIGIT receptor through different strategies, improves its effectiveness.


OBJECTIVES:
1.	To analyze the production, efficacy and safety of ARI0002h in MM R/R in the EC CARTBCMA-HCB-01.
2.	To determine biomarkers of efficacy and safety in samples from patients treated with ARI0002h in the CARTBCMA-HCB-01 EC.
3.	To inhibit the mechanisms of ARI0002h depletion by blocking the TIGIT receptor and to evaluate its impact at the preclinical level.

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[spa] INTRODUCCIÓN:
A pesar de los avances terapéuticos de las últimas décadas, el mieloma múltiple (MM) sigue siendo incurable. Los pacientes con enfermedad avanzada desarrollan multiresistencia a tratamientos. La inmunoterapia con células CAR-T modifica genéticamente linfocitos para que reconozcan un antígeno diana en la célula tumoral y la eliminen. El antígeno de maduración de linfocitos B (del inglés, BCMA) es una diana para inmunoterapia en MM. Existen dos CAR-T aprobados contra BCMA, que han demostrado superioridad respecto al tratamiento estándar en pacientes con enfermedad avanzada. Sin embargo, la mayoría de pacientes acaban recayendo. Por ello, identificar biomarcadores de respuesta y comprender mecanismos de resistencia, permitirá mejorar esta terapia.
Otras limitaciones de esta terapia incluyen su elevado coste y la disponibilidad limitada de espacios de producción, que dificultan el acceso a la misma. Los CAR-T académicos producidos con el modelo “point-of-care” tienen un coste menor y facilitan el acceso a la terapia. En este sentido, el Hospital Clínic de Barcelona, ha desarrollado dos CAR-T académicos, dirigidos contra CD19, ARI- 0001, y BCMA, ARI0002h, para el tratamiento de hemopatías CD19-positivas y MM, respectivamente. ARI0002h mostró resultados preclínicos prometedores, que condujeron al diseño de un ensayo clínico (EC), CARTBCMA-HCB-01, para evaluar ARI0002h en pacientes con MM recaído/refractario (R/R).


HIPÓTESIS:
1.	La producción a escala humana de ARI0002h con linfocitos de pacientes con MM R/R es factible, obteniendo un producto eficaz y seguro.
2.	Características biológicas como la expresión de BCMA en células de MM, la presencia de BCMA soluble en suero, las subpoblaciones de células T y sus receptores de puntos de control inmune, la cinética de ARI0002h, características clínicas basales (enfermedad extramedular, citogenética de


 

alto	riesgo),	o	el	desarrollo	de	anticuerpos	contra	ARI0002h,	se correlacionan con la eficacia y seguridad de ARI0002h en MM.
3.	Inhibir los mecanismos de agotamiento de ARI0002h mediante el bloqueo del receptor TIGIT mediante diferentes estrategias, mejora su eficacia.


OBJETIVOS:
1.	Analizar la producción, eficacia y seguridad de ARI0002h en MM R/R en el EC CARTBCMA-HCB-01.
2.	Determinar biomarcadores de eficacia y seguridad en muestras de pacientes tratados con ARI0002h en el EC CARTBCMA-HCB-01.
3.	Inhibir los mecanismos de agotamiento de ARI0002h mediante el bloqueo del receptor TIGIT y evaluar su impacto a nivel preclínico.

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Tesis Doctorals - Facultat - Medicina i Ciències de la Salut

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Chimeric antigen receptor T cell immunotherapy in multiple myeloma