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Estudio de defectos en el transporte y el metabolismo de tiamina asociados a encefalopatías recurrentes en la infancia

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Universitat de Barcelona. Departament d'Obstetrícia i Ginecologia, Pediatria i Radiologia i Medicina Física

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[spa] La tiamina o vitamina B1 es un cofactor involucrado en el metabolismo energético y en la síntesis de ácidos nucleicos, antioxidantes, lípidos y neurotransmisores. Se han reconocido fenotipos clínicos bien definidos en los siguientes defectos del transporte y metabolismo de la tiamina: 1) SLC19A2, (transportador de tiamina-1); 2) SLC19A3 (transportador de tiamina-2); 3) TPK1 (tiamina pirofosfoquinasa) y 4) SLC25A19 (transportador mitocondrial de tiamina pirofosfato). Las deficiencias primarias y secundarias de tiamina tienen características superponibles en pediatría, incluyendo episodios agudos de encefalopatía, lesiones cerebrales particulares y un aumento de la excreción de ácidos orgánicos específicos de las enzimas mitocondriales dependientes de tiamina, principalmente lactato, alfa-cetoglutarato y cetoácidos de cadena ramificada. Las deficiencias de tiamina no diagnosticadas y no tratadas son a menudo fatales o conducen a secuelas graves. Por lo tanto, la suplementación de tiamina tiene un fuerte impacto en el pronóstico de los pacientes con deficiencia de SLC19A3, conduciendo a la estabilidad metabólica, la reducción de la discapacidad de estos niños y la supervivencia mejorada en comparación con los pacientes no tratados. La suplementación con tiamina restaura los niveles intracelulares y en LCR, probablemente a través del transporte alternativo de la vitamina. Este trabajo demuestra que la cuantificación de tiamina por el método de HPLC en muestras de sangre entera es un método útil para la evaluación de la adherencia al tratamiento de estos pacientes y más significativamente, que el déficit de tiamina-libre en LCR puede emplearse como método diagnóstico de pacientes con déficit de SLC19A3. Esta tesis describe la historia natural de 79 pacientes con defectos heredados en el transporte de la tiamina y el metabolismo, la mayor cohorte de pacientes con estos defectos genéticos publicados hasta la fecha. Se han identificado de mal factores pronóstico incluyendo niños con lesiones cerebrales difusas al debut, sobretodo si existe compromiso del tronco cerebral y los núcleos pálidos. En esta tesis, también se presentan criterios diagnósticos para defectos heredados de tiamina que ayudan a diferenciarlos de deficiencias secundarias.

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[eng]  Thiamine or vitamin B1 is a critical cofactor involved in energy metabolism and in the synthesis of nucleic acids, antioxidants, lipids, and neurotransmitters. Well-defined clinical phenotypes have been recognized in the following thiamine defects: 1) SLC19A2 (thiamine transporter-1); 2) SLC19A3 (thiamine transporter-2); 3) TPK1 (thiamine pyrophosphokinase) and 4) SLC25A19 (mitochondrial thiamine pyrophosphate carrier). Primary and secondary conditions leading to thiamine deficiency have overlapping features in children, presenting with acute episodes of encephalopathy, bilateral symmetric brain lesions, and high excretion of organic acids that are specific of thiamine-dependent mitochondrial enzymes, mainly lactate, alpha-ketoglutarate, and branched chain keto-acids. Undiagnosed and untreated thiamine deficiencies are often fatal or lead to severe sequelae. Therefore, thiamine supplementation has a strong impact on the prognosis of SLC19A3-deficient patients, leading to metabolic stability, reduced disability and improved survival compared to untreated patients. Thiamine supplementation restores intracellular and CSF levels, probably through alternative transport of the vitamin. This work also demonstrates that the quantification of thiamine by the HPLC method in whole blood samples is a useful method for evaluating the adherence to treatment of these patients and more significantly, that decreased free-thiamine in CSF can be used as a diagnostic method for SLC19A3-deficient patients. This thesis describes the natural history of 79 patients with inherited defects in thiamine transport and metabolism. This study indicates a better prognosis than other causes of LS, encouraging clinicians to suspect the disease and to make an early diagnosis and accurately prescribe treatment. This thesis also contributes with diagnostic criteria for inherited thiamine defects and helps differentiate them from secondary causes of thiamine deficiency.

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Tesis Doctorals - Departament - Obstetrícia i Ginecologia, Pediatria i Radiologia i Medicina Física

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Estudio de defectos en el transporte y el metabolismo de tiamina asociados a encefalopatías recurrentes en la infancia