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Harnessing invariant natural killer T cell (iNKT)-mediated immunoregulation to suppress adipose tissue and liver inflammation in obesity

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Universitat de Barcelona. Facultat de Medicina i Ciències de la Salut

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[spa] Las células asesinas naturales T invariantes (iNKT, de las siglas en inglés de invariant natural killer T cells), también células asesinas invariantes de tipo I, son una población inmunitaria de linfocitos T con características de la inmunidad innata y de la adquirida. Las iNKT presentan un receptor de células T que reconoce antígenos lipídicos endógenos y exógenos presentados por la molécula CD1d, similar a la familia del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I. Además, estas células tienen la capacidad de activar rápidamente sus funciones efectoras, que incluyen la secreción de citoquinas y la activación de otras poblaciones inmunitarias. Las iNKT residen principalmente en órganos y tejidos en humanos y ratones, pero en proporciones bastante diferentes. Su versatilidad en cuanto a respuestas pro y antiinflamatorias les implica en la fisiopatología de muchas enfermedades y alteraciones tales como cáncer, enfermedades autoinmunes u otras alteraciones en las que el sistema inmunitario está implicado. Durante las últimas décadas, la investigación sobre iNKTs se ha centrado en describir su papel en cada enfermedad. El conocimiento detallado de estos roles abre la puerta a la inmunoterapia dirigida a estas células. Un estudio reciente publicado por nuestro grupo describe que las células iNKT hepáticas (LiNKTs, de las siglas en inglés de liver iNKTs) representan un subgrupo de iNKTs diferentes a las que se encuentran en otros órganos en humanos y ratones. Además, este estudio demuestra que las iNKTs se pueden reprogramar en un nuevo subgrupo con características reguladoras mediante una vanguardista plataforma terapéutica. Esta terapia se basa en unas nanopartículas de óxido de hierro recubiertas con moléculas CD1d que presentan el antígeno mejor descrito para las iNKTs, la α-galactosilceramida (αGalCer). Estas nanopartículas (αGalCer/CD1d-NPs) generan la ligación masiva de los receptores de células T en las células diana, que induce la reprogramación de las LiNKTs en un nuevo subgrupo regulador, las LiNKTR1s. Esta subpoblación surgida de novo se caracteriza por la expresión de ciertas moléculas coinhibidoras como PD-1 o LAG-3 y la secreción de las citoquinas reguladoras IL-10 e IL-21. Estas características, junto con la elevada proporción de células iNKT en el hígado, explican cómo las αGalCer/CD1d-NPs son capaces de frenar el avance de ciertas enfermedades hepáticas de naturaleza autoinmune en modelos de ratón. En el presente estudio he analizado los mecanismos genómicos y epigenéticos subyacentes a la reprogramación de las LiNKT, el cuál fue iniciado por mi grupo. Mediante el uso de diferentes técnicas, describo que la remodelación de la cromatina de las LiNKTs para la generación de LiNKTR1s se lleva a cabo, principalmente, modulando la metilación del ADN de ciertos genes. Otros cambios epigenéticos tales como la modificación de histonas y la apertura de la cromatina también contribuyen a regular la expresión de ciertos genes esenciales para el papel inmunosupresor de las LiNKTR1. Descripciones previas del papel regulador de las LiNKTR1 abrieron la puerta a los estudios traslaciones que presentamos. Mi investigación ha consistido en testar la habilidad de las αGalCer/CD1d-NPs para contrarrestar las alteraciones mediadas por el sistema inmune que ocurren durante la obesidad y una de sus enfermedades asociadas, la esteatohepatitis no alcohólica (NASH, de las siglas en inglés de nonalcoholic steatohepatitis), ambas en modelos inducidos en ratón. La obesidad es una condición de salud que representa un riesgo grave para el desarrollo de NASH, entre otros. 
La investigación que presento es una pieza clave para contribuir al conocimiento de la biología de las iNKT que abre la puerta para explorar nuevas aproximaciones traslacionales que impliquen el uso de αGalCer/CD1d-NPs.

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Tesis Doctorals - Facultat - Medicina i Ciències de la Salut

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Harnessing invariant natural killer T cell (iNKT)-mediated immunoregulation to suppress adipose tissue and liver inflammation in obesity