# name
Pharmacokinetics of rifampicin and isoniazid in a Peruvian population under tuberculosis treatment

# metadata.dc.contributor.other[].value
Universitat de Barcelona. Facultat de Medicina

# metadata.dc.description.abstract[].value
[spa]  INTRODUCCION: La mayoría de pacientes con tuberculosis tienen una respuesta terapéutica adecuada y de hecho la mayor causa de fracaso terapéutico y recaída se deben a una mala adherencia al tratamiento. Sin embargo, un cierto porcentaje con mala respuesta al tratamiento se debe a una farmacocinética alterada de los fármacos antituberculosos. Hay varios factores que se han asociado con una alteración farmacocinética de los fármacos antituberculosos, incluyendo ciertas co-morbilidades como la Diabetes Mellitus o la enfermedad por VIH o el tomar la medicación con la comida. OBJETIVOS: El objetivo del primer estudio es evaluar los niveles farmacocinéticos de rifampicina e isoniacida en una población peruana en tratamiento para tuberculosis así como su respuesta al tratamiento y compararla con un grupo de pacientes con co-morbilidades (DM y VIH). El objetivo del segundo estudio es evaluar el efecto de la comida durante la ingesta de los fármacos antituberculosos en la farmacocinética de los mismos y en la respuesta terapéutica al final del tratamiento y al cabo de 6 meses. MÉTODOS: Los estudios se desarrollaron en Perú, en los “Laboratorios de Investigación y Desarrollo” de la Universidad Peruana Cayetano Heredia. El reclutamiento de los pacientes se realizó en las Unidades de “Sintomático respiratorio” de varios centros de salud pertenecientes a la Dirección de Salud de Lima II (DISA II) y en la Unidad de tuberculosis del Hospital Dos de Mayo de Lima (DISA V). En el primer estudio (Junio-Diciembre 2009), se reclutaron pacientes diagnosticados de tuberculosis, en tratamiento de primera línea desde hace más 15 días y en el marco del programa de “tratamiento directamente observado” que se ejecuta en el programa nacional de Tuberculosis de Perú (PNTP). Se recogieron muestras de sangre (a las 2 y a las 6 horas tras la ingesta de la medicación) para el análisis farmacocinético así como una muestra de heces para el examen de parásitos en heces. En el segundo estudio (Enero-Diciembre 2012), se reclutaron pacientes con tuberculosis pulmonar bacilíferos que entraron en el programa nacional de tratamiento del PNTP. A los participantes, se les entregó un dietario donde anotaban diariamente si ayunaban o no con la ingesta de la medicación, se les realizó una Rx de tórax, y en los días 30 y 60 tras el inicio de la medicación, se les recogió una muestra de esputo y se les recogió una muestra de sangre a las 2, 4, 6 horas tras la ingesta de la medicación. Uno de los 2 días en que se recogieron las muestras de sangre al paciente (el día 30 o el 60), seleccionado de forma aleatoria, se solicitó a los pacientes que ayunaran previa y posteriormente a la toma de la medicación; de este modo se garantizó un día de la ingesta de la medicación en ayunas. Procesamiento de las muestras: Las muestras fueron centrifugadas y almacenadas a -70º hasta su envío a la “Liverpool School of Tropical Medicine donde se realizó el análisis farmacocinético a través de técnicas de cromatografía. Análisis de datos: Para cada paciente se estimó la concentración máxima (Cmax) como la mayor de las medidas de cada paciente y la Tmax como el tiempo en el que la Cmax ocurrió. Las características generales y demográficas se analizaron con el test Chi-cuadrado para la comparación de proporciones y con el test de T-Student para la comparación de variables cuantitativas. Variables no distribuidas de forma normal se analizaron con el test de Mann-Whitney. Se realizó en ambos casos análisis multivariado a través de regresión linear y modelos multinivel lineares. Los datos se introdujeron en una base de datos EpiData y fueron analizados con STATA, versión 10 y 13. RESULTADOS: Estudio 1: En el primer estudio se reclutaron 113 individuos de los que 26 tenían además DM y 29 tenían VIH. Los pacientes diabéticos eran mayores y tenían un índice de masa corporal mayor que los pacientes sin co-morbilidad (p<0.001), mientras que los pacientes con VIH eran mayoritariamente varones (p<0.001). La dosis de rifampicina fue significativamente inferior en varones (9.5 vs. 10.5mg/Kg/día, p:0.004). La dosis de isoniacida también fue inferior en pacientes diabéticos (11.6 vs. 13.3 mg/Kg/día, p=0.015) y en pacientes varones (12.22 vs. 13.48 mg/Kg/día, p= 0.008). En la fase de mantenimiento del tratamiento, la dosis de isoniacida media (12.8 mg/Kg/día), estaba por debajo de la dosis recomendad por el PNTP (15 mg/kg/día) (p<0.001). Datos de rifampicina: El análisis farmacocinético mostró que la Tmax ocurrió a las 6h (grupo 1: retraso en la absorción) en vez de a las 2 horas (grupo 2: no retraso en la absorción) en el 62% de los pacientes. El hecho de tener un retraso en la absorción no se relacionó con tener co-morbilidad ni con el género, la edad, o la parasitosis intestinal. La media geométrica de Cmax del primer grupo (5.0 mg/L) fue significativamente menor que la del segundo (3.8 mg/L) (p = 0.05). Del mismo modo, la Cmax fue significativamente inferior en hombres que en mujeres (3.3 vs. 6.3 mg/L; p < 0.001). El análisis de regresión lineal mostró que el sexo femenino (p<0.001) y la Tmax (p:0.12) fueron variables independientes que se correlacionaron con los niveles farmacocinéticos de rifampicina. Datos de isoniacida: La Cmax y el área bajo la curva de las 0 a las 6 horas (AUC0-6) de isoniacida fueron 2.77mg/L y 9.71 mg·h/L cuando la isoniacida se administró diariamente (5mg/Kg/día) y 8.74 mg/L and 37.8 mg·h/L respectivamente cuando se administró 2 veces por semana (15mg/Kg/día). No hubo diferencias en la Cmax con respecto al género o la co-morbilidad. Estudio 2: Sesenta pacientes fueron incluidos en el estudio con una edad media de 32.7 años, siendo el 56% hombres. Las dosis medias de isoniacida y rifampicina fueron acordes a las recomendadas por el PNTP. Treinta y siete pacientes fueron evaluados al finalizar el tratamiento y 6 meses después y sólo uno de ellos tuvo una mala respuesta terapéutica. Los pacientes mayoritariamente tomaron la medicación con comida (una mediana del 96.5% de las veces) tanto en la fase intensiva del tratamiento como en la fase de mantenimiento (96% de las veces). Datos de rifampicina: Se observó una diferencia en la Cmax (6.59 mg/L) en el día que no ayunaron comparada con el día de ayuno (7.02 mg/L) (p: 0.054); así como en la AUC0-6 24.31 vs. 28.64 mg·h/L (p:0.002). En el análisis multivariado el Tmax no tuvo un efecto en los niveles de rifampicina pero el ayuno incrementó los niveles de Cmax un 15% (p<0.036) y el género (mujeres) un 20% (p: 0.027). Cuando la variable dependiente fue la AUC0-6, el ayuno también incrementó los niveles de AUC0-6 un 14% y la AUC0-6 de las mujeres fue un 2% mayor en comparación a la de los hombres (p:0.002). Un retraso significativo en la absorción supuso una disminución de los niveles de AUC0-6 de un 20% cuando el Tmax ocurrió a las 4 horas (p<0.001), y de un 50% cuando el Tmax ocurrió a las 6 horas (p:0.004). Datos de isoniacida: Hubo diferencias significativas en la Cmax de isoniacida en el día de ayuno (4.54 mg/L) comparado con el día de no-ayuno (3.51 mg/L). (Wilcoxon Signed rank test p< 0.001) y en el AUC0-6 (13.31 mg·h/L vs. 12.11 mg·h/L; p: 0.001). Sin embargo no hubo diferencias en el género en cuanto a la Cmax o al AUC0-6. En el análisis multivariado, la Cmax de isoniacida fue un 14% mayor en el día de ayuno en comparación al día de no ayuno (p<0.001) y la dosis de isoniacida recibida también afectó a los niveles de isoniacida (p:0.038). Cuando la variable dependiente fue el AUC0-6, el ayuno también incrementó los niveles de rifampicina un 22% (p<0.001). Un retraso en el Tmax (Tmax 6h) también disminuyó el AUC0-6 un 47% (p:0.013). Score radiografía: El método diseñado para evaluar las radiografías, mostró una correlación inter-evaluador del 99.5% (0.991-0.997, p<0.001) para el Ralph score. CONCLUSIONES: Las dosis de rifampicina e isoniacida deberían ajustarse por el peso del paciente. El primer estudio mostró un retraso en la absorción de la rifampicina y unos niveles bajos de rifampicina en comparación a los anteriormente reportados en la literatura como niveles terapéuticos independientemente de la co-morbilidad asociada. La farmacocinética de isoniacida se vio influenciada por la dosis recibida y aunque los niveles fueron bajos en un 30%, los niveles de AUC0-6 fueron similares a los de otros estudios. En el segundo estudio se ha demostrado, que la ingesta de la medicación con comida disminuye significativamente los niveles de Cmax y de AUC0-6 de rifampicina y de isoniacida. En ninguno de los estudios, la respuesta al tratamiento no se ha condicionado por una farmacocinética alterada ni de rifampicina ni de isoniacida. Otros factores como el sexo pueden afectar significativamente a la farmacocinética de rifampicina, pero no de isoniacida. La parasitosis intestinal no parece alterar la farmacocinética de rifampicina ni de isoniacida. Finalmente, el estado acetilador puede contribuir a una alteración de los niveles plasmáticos de isoniacida.

# metadata.dc.description.abstract[].value
[eng]  BACKGROUND For drug-compliant patients, poor responses to tuberculosis (TB) treatment might be attributable to subtherapeutic drug concentrations. An impaired absorption of rifampin and isoniazid was previously reported for patients with diabetes mellitus (DM) or HIV or those who took the drugs with food. OBJECTIVES The objectives of the first study were to determine whether TB drug pharmacokinetics differed in Peruvian TB patients with DM or HIV and to evaluate the treatment outcome. The objectives of the second study were determine the effect of taking TB treatment on an empty stomach upon the sputum smear and culture conversion times and also the end-of-treatment (EOT) and EOT+6 month disease outcomes compared to TB patients who take the treatment as they do usually (with food); and to determine if there is difference in the pharmacokinetics of TB drugs in these two groups. METHODS In the first study, a cross-sectional study, TB patients, recruited from health centers in Lima, Peru, had blood samples taken at 2 and 6 h after directly observed TB drug ingestion, to determine plasma concentrations of rifampicin and isoniazid. In the second study, pulmonary TB patients (sputum smear positive) recruited were given a diet diary where they annotated what they had eaten during the drug intake and they had blood samples taken at 2, 4 and 6 h after directly observed TB drug ingestion, to determine plasma concentrations of rifampicin and isoniazid. RESULTS Study 1 Of 105 patients, 50 had TB without a co-morbidity, 26 had coexistent DM, and 29 had coexistent HIV. Unexpectedly, the overall median 2- and 6-h levels of rifampicin were 1.6 and 3.2 mg/liter, respectively, and the time to the peak concentration was 6 h instead of 2 h for 62% patients. The geometric mean peak concentration of drug in serum (Cmax) was significantly higher in fast absorbers than in slow absorbers (5.0 versus 3.8 mg/liter;p:0.05). Neither slow nor fast absorbers with comorbidities (DM or HIV) had significantly different Cmax results compared to those of TB patients without comorbidities. An analysis of variance regression analysis showed that female gender (P<0.001) and the time to maximum concentration of drug in serum (Tmax) at 2 h (P:0.012) were independently correlated with increased exposure to rifampicin Concerning isoniazid results, 42.1% of patients received biweekly isoniazid. The mean biweekly dose (12.8 mg/kg of body weight/day) was significantly lower than the nominal dose of 15 mg/kg/day (p<0.001), and this effect was particularly marked in patients with concurrent diabetes and in males. The median maximum plasma concentration (Cmax) and area under the concentration-time curve from 0 to 6 h (AUC0–6) were 2.77 mg/liter and 9.71 g·h/liter, respectively, for daily administration and 8.74 mg/liter and 37.8 mg·h/liter, respectively, for biweekly administration. There were no differences in the Cmax with respect to gender, diabetes mellitus (DM) status, or HIV status. Low levels of rifampicin or isoniazid were not associated with poorer clinical outcomes Study 2 Sixty patients were included but only 37 of them were finally included for the treatment outcome evaluation and only one of them had an early relapse after completing the therapy. It was observed a difference in the rifampicin AUC0-6 in the non-fasting blood sampling day (24.31 mg·h/l) compared with the rifampicin AUC0-6 during the fasting day (28.64 mg·h/l) (p: 0.002). Moreover, there were significantly differences in the Tmax in the non-fasting day compared with the fasting day. (p: 0.005). In the multivariate analysis, rifampicin Cmax in the fasting day was found to be 15% higher than rifampicin Cmax during the non-fasting day (Confident Interval: 1.01 – 1.3, p<0.036). Females had 20% levels higher than males (p: 0.027). Rifampicin AUC0-6 in the fasting day was found to be 14% higher than rifampicin AUC0-6 during the non-fasting day ( p:0.021). Females had 2% levels higher than males (p: 0.027). When Tmax occurred at 4h, rifampicin AUC0-6 decreased 20% (p:0.002) and when it occurred at 6h, the AUC0-6 decreased 50% (p<0.001). There were significantly difference in the Cmax at the non-fasting blood-sampling day (3.51 mg/L) compared with the isoniazid Cmax at the fasting blood-sampling day (4.54 mg/L) (Wilcoxon Signed rank test p< 0.001). The AUC0-6 was 12.11 mg·h/L in the non-fasting day vs. 13.31 mg·h/L during the fasting blood-sampling day (p: 0.001). Moreover, there were significant differences in the isoniazid Tmax in the non-fasting day compared with the fasting day. (p: 0.023). In the multivariate analysis, the isoniazid dose received had an effect upon the isoniazid levels (1.26, p:0.038). Isoniazid exposure in the fasting day was found to be 14% higher than those in the non-fasting day of females. Isoniazid AUC0-6 in the fasting day was found to be 22% higher than those in the non-fasting day (Confident Interval: 1.09 – 1.38, p<0.001. When isoniazid Tmax occurred at 6h, AUC0-6 decreased 47% (p:0.013). Chest-radiography evaluation When the score was determined, the ICC between the 2 raters was 0.995 (0.991-0.997, p<0.001. CONCLUSIONS Rifampicin and isoniazid exposure may be affected by weight-adjusted dose. Most of this Peruvian study population had impaired rifampicin and isoniazid pharmacokinetics with delayed absorption for rifampicin and low plasma concentrations, independent of the presence co-morbidities. Rifampicin in particular and also isoniazid pharmacokinetics were significantly affected by the intake of the drug with food. A clear relationship between the pharmacokinetics parameters and treatment outcome was not demonstrated. Therapeutic drug monitoring based on targets for pharmacokinetics parameters for TB drugs is currently neither widely used nor recommended during TB treatment Intestinal parasitosis did not affect both rifampicin and isoniazid pharmacokinetics. Rifampicin exposure was significantly lower in men compared to women. The acetylators status, may have contributed to low and variable isoniazid exposure.

# metadata.dc.title[].value
Pharmacokinetics of rifampicin and isoniazid in a Peruvian population under tuberculosis treatment