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Estudio del efecto de los ácidos grasos poliinsaturados, polifenoles e iminociclitoles sobre marcadores relacionados con el síndrome metabólico

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Universitat de Barcelona. Departament de Bioquímica i Biologia Molecular (Farmàcia)

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[spa] La prevalencia del denominado Síndrome Metabólico (SM) está aumentando rápidamente en todo el mundo a tal punto que se está convirtiendo en un problema de salud global. Se conoce como SM a un conjunto de factores de riesgo para la salud, que incluyen la obesidad (obesidad central), resistencia a la insulina (RI), dislipidemia, hígado graso no alcohólico y la hipertensión. Estas alteraciones se han relacionado con un alto riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 (DM2) y enfermedades cardiovasculares (ECV). Todo esto ha estimulado el estudio de sus causas y la búsqueda de estrategias preventivas. Los roedores se han utilizado como modelos de enfermedades humanas, para mejorar la comprensión de las causas, la progresión de los síntomas y para poner a prueba nuevas intervenciones terapéuticas o preventivas. En el caso de estudios relacionados con el SM tres modelos son los de mayor uso, modelos genéticos, dietéticos y farmacológicos. En esta memoria nos hemos centrado en los dos primeros, el genético y el dietético. El modelo genético empleado, consistió en ratas obesas espontáneamente hipertensas (SHROB) ratas Koletsky. Las ratas SHROB presentan una mutación (fak/fak) sin sentido del gen para el receptor de la leptina, que es una hormona producida principalmente en el tejido adiposo cuya función principal es de señalización al sistema nervioso central (SNC) para conservar el balance energético y el peso corporal estable. En las ratas SHROB esta señalización está truncada porque el receptor es inactivo, el animal no regula la ingesta y la acumula en forma de lípidos. El modelo dietético empleado consistió en ratas hembras Wistar Kyoto (WKY) sanas y ratas machos Sprague-Dawley (SD) sanos a los que les suministró una dieta alta en grasa y alta en sacarosa (HFHS) que mimetiza hábitos dietéticos humanos que se reconocen como inadecuados (alto consumo de grasas y azúcar refinado). Desde hace décadas ciertos compuestos naturales como los ácidos grasos poliinsaturados (AGPIs) polifenoles, y más recientemente iminociclitoles, han sido propuestos como agentes preventivos de algunos de los factores del SM. La tesis se proponía evaluar el efecto de diferentes mezclas de AGPIs, el posible efecto colaborativo o sinérgico entre AGPIs y polifenoles y explorar un iminociclitol presente en la dieta (D-fagomina) como nuevo agente preventivo. En el modelo genéticamente modificado (ratas SHROB) la suplementación con mezclas de AGPIs EPA/DHA a distintas proporciones contrarrestó las alteraciones del perfil lipídico; disminuyó los niveles de triglicéridos (TG) plasmáticos, colesterol total, lípidos totales; aumentó la cantidad de AGPIs n-3 en plasma y en la membrana de los eritrocitos; y disminuyó la cantidad de AGs n-6 en los eritrocitos. Mezclas de EPA/DHA en las proporciones 1:1 y 2:1 disminuyeron significativamente la inflamación (nivel de PCR) y aumentó significativamente la cantidad de ácidos grasos monoinsaturados (AGMIs) y AGPIs en plasma. Las suplementaciones redujeron el nivel de isoprostanos en orina (principalmente la mezcla EPA/DHA, 1:2), y aumentaron las actividades de las enzimas antioxidantes como la SOD en los eritrocitos, hígado, grasa abdominal, riñón, corazón y cerebro (especialmente EPA/DHA, 1:1); SOD, CAT, GR, GPx en los riñones (EPA/DHA, 2:1). La concentración de LDL-ox aumentó en todos los casos. Estos resultados son compatibles con la estimulación de las defensas antioxidantes por las mezclas de EPA/DHA que inducen la reducción del estrés oxidativo (EO) junto con una disminución de los factores de riesgo de ECV (LDL-c y la inflamación). En conjunto, nuestros resultados indican que EPA es especialmente relevante para la disminución de la hiperlipidemia y la inflamación así como en la activación de los sistemas antioxidantes endógenos mientras que DHA es más eficaz en la reducción de los isoprostanos. En el modelo de SM inducido por dieta HFHS se observaron cambios en el peso corporal, perfil lipídico, insulina y EO. La suplementación conjunta de EPA/DHA (1:1) y extracto polifenólico de semillas de uva (GSE) produjo un efecto colaborativo protector frente al SM: reducción del incremento de peso corporal, la acumulación de grasa abdominal, TG, colesterol total e insulina. Además, la administración conjunta de EPA/DHA (1:1) y GSE aumentó significativamente la excreción de metabolitos conjugados de EC y EGC, y de sus metabolitos microbianos. Los resultados sugieren que EPA y DHA aumentaron la cantidad de polifenoles disponibles porque contribuyen a la reducción del EO. La tesis examina por primera vez, la posible acción preventiva del iminociclitol D- fagomina sobre la adiposidad, la dislipidemia; la homeostasis de la glucosa, la RI, el EO y la inflamación en el modelo de SM inducido por dieta (HFHS). Por la poca información con que se disponía fue necesario realizar estudios in vitro para explorar sus mecanismos de acción y postprandiales in vivo para establecer la dosis efectiva. D-Fagomina redujo la concentración de glucosa plasmática tras la ingesta de sacarosa y almidón de forma dosis dependiente. Además, se describe una nueva actividad de este iminociclitol: la inhibición selectiva de la adhesión bacteriana a la mucosa intestinal, lo cual abre la puerta a nuevas aplicaciones de la molécula y a la explicación de su actividad in vivo. El modelo de SM inducido por dieta HFHS y suplementado con D-fagomina redujo la ganancia de peso corporal, mejoró el perfil lipídico, atenuó los efectos de la dieta HFHS sobre el EO y los niveles de glucosa grelina, leptina, glucagón e insulina. En esta tesis se han evaluado distintos modelos animales de SM y se han examinado los efectos de AGPIs, polifenoles y el iminociclitol D-fagomina. Los resultados muestran que diferentes suplementos nutricionales pueden ejercer efectos diferentes sobre factores del SM y que sus acciones pueden ser complementarias, como se ha visto con los AGPIs y los polifenoles de semilla de uva. La tesis abre además el camino para la utilización de D-fagomina como un agente complementario a otros suplementos disponibles para el consumidor. En el futuro, nuevos estudios sobre efectos colaborativos como los descritos aquí podrían ofrecer nuevas opciones nutricionales para la prevención de trastornos metabólicos relacionados con la dieta.

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[eng]The prevalence of metabolic syndrome (MS) is rapidly increasing worldwide to the point that it is becoming a global health problem. The SM is known as a set of risk factors to health, including obesity (central obesity), insulin resistance (IR), dyslipidemia, nonalcoholic fatty liver disease and hypertension. These alterations have been associated with a higher risk of developing diabetes type 2 (DM2) and cardiovascular disease (CVD). All this has stimulated the study of its causes and search for preventive strategies. Rodents have been used as models of human diseases, to improve the understanding of the causes, progression of symptoms and to test new therapeutic or preventive interventions. In the case of studies related to SM three models are the most used: genetic, dietary and pharmacological models. In this memory we focused on the genetic and dietary models. The genetic model used consisted of obese spontaneously hypertensive rats (SHROB) Koletsky rats. The SHROB rats have a mutation (fak/fak) nonsense gene for the leptin receptor, which is a hormone produced primarily in adipose tissue whose main function is signaling to the central nervous system (CNS) to conserve energy balance and body weight stable. In rats SHROB this signaling is truncated because the receiver is inactive, the animal does not regulate the intake and accumulates as lipids. The dietary model used consisted of female Wistar Kyoto rats (WKY) healthy and Male Sprague-Dawley (SD) healthy which were given a diet high in fat and high sucrose (HFHS) that mimics human dietary habits which are recognized as inadequate (high fat and refined sugar). For decades, certain natural compounds such as polyunsaturated fatty acids (PUFAs), polyphenols and more recently iminocyclitols, have been proposed as agents prevention of some of the factors of MS. The objectives were to evaluate the effect of different mixtures PUFAs, the possible synergistic effect or collaboration between PUFAs and polyphenols, and explore an iminocyclitol present in the diet (D- fagomine) as a novel preventive agent for SM In the genetic model (SHROB rats) the supplementation whit mixtures PUFAs EPA/DHA in different proportions offset changes in the lipid profile; decreased triglycerides (TG), total cholesterol, total lipids; increased the amount of n-3 PUFAs in plasma and erythrocyte membrane; and decreased FAs the amount of n-6 into erythrocytes. Mixtures of EPA/DHA in the ratios 1:1 and 2:1 decreased significantly the inflammation (CRP level) and increased significantly amount of monounsaturated fatty acid (MIFAs) and PUFAs in plasma. Supplementations reduced the level of urinary isoprostanes (mainly EPA/DHA mixture, 1:2), and increased activities of antioxidant enzymes such as SOD in erythrocytes, liver, abdominal fat, kidney, heart and brain (especially EPA/DHA, 1:1); SOD, CAT, GR, GPx in the kidneys (EPA/DHA, 2:1). The concentration of oxidized LDL (LDL-ox) increased in all cases. These results are consistent with stimulation of antioxidant defenses by mixtures of EPA/DHA which induce reduction of oxidative stress (OS) coupled with a reduction in CVD risk factors (LDL-c and inflammation). Taken together, our results indicate that EPA is especially relevant for reducing hyperlipidemia and inflammation as well as in the activation of endogenous antioxidant systems while DHA is more effective in reducing isoprostanes. In the dietary model (HFHS) changes in body weight were observed, lipid profile, insulin and OS. The combined supplementation of EPA/DHA (1:1) and grape seed extract (GSE) had a protective effect collaborative against SM: reduction of body weight increase, the accumulation of abdominal fat, TG, cholesterol total and insulin. In addition, co-administration of EPA/DHA (1:1) and GSE increased significantly excretion of conjugated metabolites of EC and EGC, and its metabolites microbial. The results suggest that EPA and DHA increased the amount of polyphenols available because they contribute to the reduction of OS. The thesis examines for first, the possible preventive action iminocyclitol D-fagomina on adiposity, dyslipidemia; glucose homeostasis, IR, OS and inflammation in the model of diet-induced SM (HFHS). For the little information that was available was necessary in vitro studies to explore their mechanisms of action and in vivo postprandial to establish the effective dose. D-Fagomine reduced the concentration of plasma glucose after ingestion of sucrose and starch dose-dependent manner. Furthermore, this new activity described iminocyclitol: selective inhibition of adhesion bacterial intestinal mucosa, which opens the door to new applications of the molecule and the explanation of its in vivo activity. The model of diet- induced SM HFHS and supplemented with D-fagomina reduced body weight gain, improved lipid profile, attenuated the effects of diet on OS HFHS glucose levels and ghrelin, leptin, glucagon and insulin. In this work we have evaluated different animal models of MS and have examined the effects of PUFAs, polyphenols and iminocyclitol D-fagomine. The results show that different nutritional supplements can have different effects on factors of MS and that their actions can be complementary, as has been seen with PUFAs and polyphenols grape seed. The thesis also opens the way for the use of D- fagomina as a complementary to other supplements available to the consumer. In the future, further studies on collaborative effects as described herein could offer new nutritional options for prevention of metabolic disorders related to diet.

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Tesis Doctorals - Departament - Bioquímica i Biologia Molecular (Farmàcia)

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Estudio del efecto de los ácidos grasos poliinsaturados, polifenoles e iminociclitoles sobre marcadores relacionados con el síndrome metabólico