# name
Licochalcone A as a Neuroprotective Agent: Exploring Pharmacological Mechanisms in Murine Models of Cognitive Impairment

# metadata.dc.contributor.other[].value
Universitat de Barcelona. Departament de Farmacologia, Toxicologia i Química Terapèutica

# metadata.dc.description.abstract[].value
[eng] Dementia, such as Alzheimer's Disease (AD), is the 1st leading cause of disability among people aged over 65 and the 4th leading cause of death in the European region. With the progressive aging of the global population, the burden of dementia and AD is expected to double by 2030. Despite extensive research, effective pharmacological therapies remain limited, primarily due to single target approaches and CNS limited strategies. The conceptual framework of neurodegenerative diseases is shifting toward a systemic perspective, emphasizing the interplay between hepatic dysfunction and brain pathology, with metabolism and inflammation emerging as key mediators. This emphasizes the need to identify novel compounds with multi-target neuroprotective properties that address the systemic nature of neurodegenerative processes. In this context, Licochalcone A (LCA) is a chalcone-type flavonoid extracted from the root of Glycyrrhiza inflata, a plant commonly used in the Traditional Chinese Medicine for multiple purposes. This compound has demonstrated multiple therapeutic properties, including antidiabetic and anti-inflammatory effects. However, the neuroprotective mechanisms of LCA remain largely unexplored to date. The present doctoral thesis provides an integrative analysis of the neuroprotective properties of LCA and its underlying pharmacological mechanisms across three complementary murine models of cognitive decline: LPS-induced neuroinflammation, high fat diet (HFD)-induced metabolic dysfunction, and APP/PSl mice. Throughout all the experimental models LCA demonstrated to ameliorate memory impairment by modulating multiple interconnected mechanisms m both liver and hippocampus. From a mechanistic perspective, LCA demonstrated systemic anti-inflammatory effects by downregulating Tlr4 and reducing glial reactivity. In addition, it enhanced antioxidant defenses and mitochondrial function. In parallel, LCA improved systemic glucose homeostasis by restoring insulin signaling through the modulation of the PI3K/AKT pathway and PTPlB activity. These neuroprotective effects were associated with enhanced Aβ clearance, leading to reduced levels of Aβ42 and plaque burden. Altogether, LCA preserved structural and functional synaptic plasticity by upregulating post-synaptic proteins and promoting BDNF signaling, ultimately leading to increased dendritic spine density. Overall, the results of this doctoral thesis demonstrate that LCA effectively mitigates cognitive decline by simultaneously regulating inflammation, oxidative stress, metabolic dysfunction, amyloid burden, and synaptic plasticity. These findings position LCA as a promising therapeutic candidate with systemic and multi-target actions for the prevention of neurodegenerative disorders.

# metadata.dc.description.abstract[].value
[cat] La demència, com la malaltia d'Alzheimer (MA), és la primera causa de discapacitat entre les persones majors de 65 anys i la quarta causa de mort a la regió europea. Amb l'envelliment progressiu de la població mundial, s'espera que la carrega de la demència i de la MA es dupliqui l'any 2030. Tot i la recerca intensiva, les teràpies farmacològiques efectives continuen sent limitades, principalment a causa d'estratègies centrades en dianes úniques i restringides al sistema nerviós central. Actualment, el marc conceptual de les malalties neurodegeneratives està evolucionant cap a una perspectiva sistèmica que posa èmfasi en la interacció entre la disfunció hepàtica i la patologia cerebral, amb el metabolisme i la inflamació com a mediadors clau. Això subratlla la necessitat d'identificar nous compostos multi-diana amb propietats neuroprotectores capaces d'abordar la naturalesa sistèmica dels processos neurodegeneratius. En aquest context, la Licochalcona A (LCA) és un flavonoide del tipus calcona extret de l'arrel de Glycyrrhiza injlata, una planta àmpliament utilitzada en la Medicina Tradicional Xinesa per a múltiples finalitats. Aquest compost ha demostrat diverses propietats terapèutiques, incloent efectes antidiabètics i antiinflamatoris. Tanmateix, els mecanismes neuroprotectors de la LCA romanen en gran mesura inexplorats fins avui. La present tesi doctoral ofereix una anàlisi integradora de les propietats neuroprotectores de la LCA i dels seus mecanismes farmacològics subjacents en tres models murins complementaris de deteriorament cognitiu: la neuroinflamació induïda per LPS, la disfunció metabòlica induïda per dieta rica en greixos, i els ratolins APP/PS1. En tots els models experimentals, la LCA va demostrar millorar el deteriorament de la memòria modulant múltiples mecanismes interconnectats tant al fetge com a l'hipocamp. Des d'una perspectiva mecanística, la LCA va demostrar efectes antiinflamatoris sistèmics mitjançant la reducció de l'expressió de Tlr4 i de la reactivitat glial. A més, va potenciar les defenses antioxidants i la funció mitocondrial. En paral·lel, el compost va millorar l'homeòstasi glucèmica, restaurant la senyalització de la insulina a través de la modulació de la via PI3K/AKT i de l'activitat de PTPlB. Aquests efectes neuroprotectors es van associar amb una millora en l'eliminació de β amiloide (βA), reduint els nivells d'bA42 i l'acumulació de plaques. En conjunt, la LCA va preservar la plasticitat sinàptica mitjançant l'increment d'expressió de proteïnes post-sinàptiques i de la senyalització de BDNF, que van donar lloc a un incrementen la densitat d'espines dendrítiques. En global, els resultats d'aquesta tesi doctoral demostren que la LCA redueix de manera efectiva el deteriorament cognitiu regulant simultàniament la inflamació, l' estres oxidatiu, la disfunció metabòlica, la carrega d'amiloide i la plasticitat sinàptica. Aquests resultats situen la LCA com un candidat terapèutic prometedor amb accions sistèmiques multitarget per a la prevenció de transtoms neurodegeneratius.

# metadata.dc.source[].value
Tesis Doctorals - Departament - Farmacologia, Toxicologia i Química Terapèutica

# metadata.dc.title[].value
Licochalcone A as a Neuroprotective Agent: Exploring Pharmacological Mechanisms in Murine Models of Cognitive Impairment