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Implicación de las ectoenzimas ectonucleósido trifosfato difosfohidrolasas (familia CD39) en mecanismos de progresión del cáncer de endometrio

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Universitat de Barcelona. Facultat de Medicina i Ciències de la Salut

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[spa] El cáncer de endometrio es una patología compleja en cuanto a su diagnóstico y 
tratamiento. El estudio de nuevas opciones diagnósticas y terapéuticas que aborde la 
heterogeneidad intra e intertumoral en este tipo de tumores resulta de especial 
interés. La adenosina trifosfato (ATP) y la propia adenosina activan una cascada de 
señalización (purinérgica) en el microambiente tumoral que se relaciona con 
fenómenos como la proliferación celular, la angiogénesis y la inmunosupresión, que 
permite al tumor evadir el sistema inmunitario. En esta Tesis hemos estudiado las 
ectonucleotidasas como principales enzimas reguladores de los niveles extracelulares 
de ATP y adenosina. Dos ectonucleotidasas, el tándem CD39-CD73, se han 
indentificado como las principales responsables de la acumulación de adenosina 
extracelular en los tumores y existen terapias antitumorales (principalmente 
inmunooncoterapias con anticuerpos monoclonales inhibidores) con estas enzimas 
como dianas. En el cáncer de endometrio su expresión también es elevada en el 
estroma. Sin embargo, no son las únicas ectoenzimas expresadas en el endometrio y 
ya se ha demostrado su papel en el endometrio funcional, no patológico. Nuestra 
hipótesis es que cambios en la expresión y actividad de las ectonucleotidasas
endometriales juegan un papel la progresión tumoral en el cáncer de endometrio.
El objetivo de la Tesis es esclarecer si la vía purinérgica, con las ectonucleotidasas 
como diana, debe valorarse como objetivo terapéutico en el cáncer de endometrio. Los 
principales objetivos son determinar la expresión y actividad de las familias de 
ectonucleotidasas en los diferentes tumores de endometrio, mediante experimentos de 
inmunomarcaje y actividad in situ, así como desarrollar modelos celulares de utilidad 
para el estudio de las ectonucleotidasas en el contexto del cáncer de endometrio.
Los resultados confirman que cambios en la expresión de ectonucleotidasas se 
relacionan con la progresión e invasión tumorales y con el pronóstico de la enfermedad 
en mujeres que la padecen. De este estudio se concluye que dos ectonucleotidasas de 
la familia de las ectonucleótido trifosfato difosfohidrolasas (NTPDasas o familia CD39), 
NTPDasa2 y NTPDasa3 son relevantes en estos tumores. Así, la pérdida de NTPDasa2 
en el estroma de la interfase tumor-miometrio se relaciona con el fenotipo invasivo de 
los tumores y NTPDasa3, en el componente epitelial tumoral, jugaría un papel 
supresor de tumores. Por otra parte, hemos generado herramientas moleculares para 
el estudio de estas proteínas expresándolas como proteínas de fusión en células de 
cáncer de endometrio y los estudios en cultivos 2D, en organoides (3D) y en un 
modelo in vivo en ratones nos han permitido definir mejor su papel en los tumores. A 
través de estudios de expresión génica mediante arrays de expresión, hemos 
identificado genes de proliferación y motilidad celulares directamente influidos por 
NTPDasa3. Demostramos que la sobreexpresión de NTPDasa3 provoca la disminución
génica y proteica de algunas metaloproteinasas de matriz y de integrinas, fenómeno 
relacionado con la adopción de fenotipos migratorios de tipo ameboide.
Además, esta Tesis contribuye a la mejora metodológica del estudio de las 
ectonucleotidasas en tejidos y células humanas, lo que supone un avance para el 
estudio de nuevos inhibidores con posible uso terapéutico en esta y otras patologías
con alteraciones en la vía purinérgica.

# metadata.dc.rights[].value
cc by (c) Rodríguez Martínez, Aitor, 2023

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Tesis Doctorals - Facultat - Medicina i Ciències de la Salut

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Implicación de las ectoenzimas ectonucleósido trifosfato difosfohidrolasas (familia CD39) en mecanismos de progresión del cáncer de endometrio