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Universitat de Barcelona. Departament de Farmacologia, Toxicologia i Química Terapèutica

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[spa] La calispongiolida es un macrólido aislado en el año 2013 a partir de un extracto metanólico de la esponja Callyspongia sp. recogida en la costa de Indonesia. Este producto natural posee una potente actividad citotóxica y una novedosa arquitectura molecular: consta de una macrolactona de 14 miembros, con una función carbamato en C7, y de una cadena lateral insaturada en C13, estructuralmente sin precedentes, que incorpora un dienino conjugado y un anillo fenólico bromado. Estos factores la convierten en un potencial cabeza de serie para el desarrollo de nuevos agentes anticancerosos. En la presente Tesis Doctoral se describe la preparación del Fragmento A de la calispongiolida a partir de un aldehído de cinco átomos de carbono que corresponde al fragmento C3-C7 del macrólido. Se trata de una síntesis formal enantioselectiva de la calispongiolida que se ha llevado a cabo en 8 etapas de síntesis y un rendimiento global del 2,6%. En la primera parte de esta Memoria se describen dos metodologías alternativas para la preparación del fragmento C3-C7, a partir de una oxazolopiperidona derivada del (R)- fenilglicinol convenientemente sustituida (síntesis del fragmento ent-C3-C7) o por desimetrización enzimática del anhídrido 3-metilglutárico. Posteriormente, se han desarrollado dos rutas sintéticas para la elongación del aldehído de partida al fragmento C3-C10, utilizando como etapas clave una alilación enantioselectiva y una epoxidación de Sharpless o una homocrotilboración enantioselectiva. El ácido carboxílico correspondiente al fragmento C1-C10 se prepara por olefinación de Still-Gennari que permite la introducción de la Z-olefina de la posición C2-C3 del macrociclo. En la segunda parte de esta Memoria se describe, en primer lugar, la esterificación del anterior ácido carboxílico con el alcohol que incorpora el fragmento C11-C15. A continuación, se presentan los diferentes ensayos de cierre del macrociclo de catorce eslabones de la calispongiolida, mediante una reacción de ring-closing metathesis que implica la formación del enlace C10-C11. La síntesis del Fragmento A por este procedimiento constituye una síntesis formal enantioselectiva de la calispongiolida. Dado que, de forma inesperada, la reacción de RCM rinde de forma mayoritaria un cicloocteno por reacción competitiva entre los enlaces C10-C11 y C2-C3, Finalmente, para evitar la formación del ciclo de ocho eslabones, se ha planteado e iniciado una vía que podría constituir una alternativa más eficiente para la síntesis de la calispongiolida.

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Tesis Doctorals - Departament - Farmacologia, Toxicologia i Química Terapèutica