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Identificación y caracterización de nuevos genes de predisposición al cáncer colorrectal familiar

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Universitat de Barcelona. Facultat de Medicina

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[spa] INTRODUCCIÓN El cáncer colorrectal (CCR) representa una de las neoplasias más frecuentes a nivel mundial. Los casos de CCR se pueden clasificar en formas esporádicas, hereditarias y familiares en base a la agregación familiar. Las formas hereditarias están causadas por mutaciones germinales de alta penetrancia en genes conocidos que se transmiten en la familia, provocando una fuerte agregación y aparición temprana de la enfermedad. El CCR familiar se caracteriza por la presencia de cierta agregación y causas genéticas de predisposición desconocidas, siendo en algunos casos la agregación familiar tan fuerte como en las formas hereditarias. Estos casos son sugestivos de estar causados por variantes de alta penetrancia en genes aún por identificar. Para detectar la causa germinal de predisposición en las familias con agregación para CCR existen distintas estrategias, siendo la secuenciación de nueva generación una manera de analizar grandes cantidades de datos de forma rápida y económica. La secuenciación del exoma, consistente en secuenciar toda la región codificante del genoma, es una aproximación útil para detectar variantes de alta penetrancia causantes de enfermedades con herencia mendeliana. OBJETIVOS 1) Identificación de nuevos genes candidatos implicados en cáncer colorrectal familiar mediante secuenciación completa del exoma. 2) Implementación de una metodología automática de filtrado y priorización de variantes genéticas a partir de los datos de secuenciación del exoma. 3) Búsqueda de nuevas vías de señalización relacionadas con la aparición de cáncer colorrectal familiar. 4) Cribado de los genes POLE y POLD1 en pacientes con múltiples pólipos o CCR de aparición temprana. ARTÍCULOS (METODOLOGÍA Y RESULTADOS) La metodología y resultados de esta tesis se recogen en tres artículos, siendo los dos primeros estudios de secuenciación del exoma en familias con fuerte agregación para CCR y sin alteraciones germinales en los genes hereditarios APC, MUTYH o los genes de Lynch (Whole-exome sequencing identifies rare pathogenic variants in new predisposition genes for familial colorectal cancer. Genetics in Medicine 2015;17:131-42; The Fanconi anemia DNA damage repair pathway in the spotlight for germline predisposition to colorectal cancer). European Journal of Human Genetics 2016 May 11 doi: 10.1038/ejhg.2016.44). Por otro lado, el tercer estudio se basa en la búsqueda de mutaciones en el dominio exonucleasa de los nuevos genes hereditarios POLE y POLD1 en 155 casos con múltiples pólipos o CCR de aparición temprana mediante secuenciación convencional Sanger (POLE and POLD1 screening in 155 patients with multiple polyps and early-onset colorectal cancer. Scientific reports, en revisión). DISCUSIÓN Los dos primeros estudios, al tener una metodología similar debido a que las técnicas realizadas son las mismas con pequeñas modificaciones en el análisis de datos, se comentan juntos. Se argumenta la adecuación de la tecnología utilizada, la selección de pacientes, la implementación de la metodología de anotación y filtrado de variantes, los genes candidatos de predisposición identificados mediante estos estudios y por último qué estudios adicionales se podrían realizar para reforzar la evidencia de estos descubrimientos. La discusión del tercer artículo incluye la tecnología utilizada, las características de los pacientes secuenciados y las variantes detectadas en nuestro estudio (incluyendo una variante de cambio aminoacídico para la cual se realizan múltiples experimentos para comprobar su patogenicidad).

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[eng] Colorectal cancer (CRC) is one of the most common tumours and an important cause of mortality in the developed world. It is caused by environmental and genetic factors, with 35% of the variation in CRC susceptibility probably explained by inherited causes. The best known examples of inherited CRC predisposition are Mendelian forms such as Lynch syndrome and familial adenomatous polyposis. They account for ~5% of all cases, and are due to germline mutations in APC, MUTYH and the mismatch repair (MMR) genes, which confer a high risk of developing this disease. However, there is still a considerable number of cases with strong familial CRC aggregation and early disease onset with an unknown inherited genetic basis. Next generation sequencing is a good strategy to identify the germline predisposition cause in these cases, being exome sequencing a cost-efective approximation, useful for detecting high penetrance variants. This thesis is focused on the identification of new CRC predisposition genes through whole-exome sequencing in families with a strong aggregation for CRC and no alterations in the genes responsible for the classical hereditary forms. This strategy led to the publication of two papers: * Whole-exome sequencing identifies rare pathogenic variants in new predisposition genes for familial colorectal cáncer. Genetics in Medicine 2015;17:131-42 * The Fanconi anemia DNA damage repair pathway in the spotlight for germline predisposition to colorectal cancer. European Journal of Human Genetics 2016 May 11 doi: 10.1038/ejhg.2016.44 On the other hand, another study was conducted with the aim to find pathogenic variants in the exonuclease domain of the recently discovered hereditary genes POLE and POLD1, in a cohort of 155 Spanish patients, using conventional Sanger sequencing. A paper including the results of this study has been submitted * POLE and POLD1 screening in 155 patients with multiple polyps and early-onset colorectal cáncer. Scientific Reports (under revision)

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Identificación y caracterización de nuevos genes de predisposición al cáncer colorrectal familiar