# name
Nova síntesi d'interès industrial d'un fàrmac genèric

# metadata.dc.contributor.other[].value
Universitat de Barcelona. Departament de Química Inorgànica i Orgànica

# metadata.dc.description.abstract[].value
[cat]  L'objectiu principal d'aquesta Tesi doctoral ha estat l’obtenció d’una via alternativa a les existents per a l'obtenció d'un intermedi clau, 1, en la síntesi d'un fàrmac anticoagulant. La nova via havia de ser novedosa i patentable per tal de poder obtenir el producte industrialment. Així doncs inicialment es va fer una cerca bibliogràfica per tal de conèixer els precedents sintètics existents i a partir d'aquests es van proposar una sèrie d’objectius més concrets: una primera aproximació per tal de sintetitzar el ciclohexà central de 1, una altra basada en una reacció de iodolactamització per tal de tenir un dels nitrògens del sistema cis-diamino ja introduït i una tercera basada en una aziridina com a intermedi clau tenint en aquest cas tambè ja un dels nitrògens presents en la molècula. La primera aproximació es basava en una reacció Diels-Alder com a etapa clau per a formar el ciclohexà central de la molècula objectiu. Tot i arribar a un intermedi força avançat, no es va poder arribar a producte final i es va haver de descartar aquesta aproximació. La segona via que es va provar consistia en una reacció de iodolactamització com a etapa clau seguida de la formació del derivat de Boc. A partir d’aquest intermedi es van proposar vàries alternatives per a substituir l’àtom de iode i introduir el segon nitrogen a la molècula, ja fos directament amb amoníac per exemple, o a travès d’un equivalent sintètic del grup amina com podia ser l’azida o bè el grup ftalimida. Tambè es va provar de formar intermedis tipus urea amb isocianats i introduïr així el segon nitrogen de l’anell de sis baules intramolecularment. Malauradament cap d’elles va permetre arribar a obtenir el producte objectiu 1 així que es va passar a estudiar la darrera aproximació. La tercera via proposada passava per un intermedi clau aziridínic que es formava per reacció d’una olefina amb una sulfamida amb catàlisi de rodi. Desprès de provar la reacció principal a partir de diferents substrats, es va trobar un intermedi de tipus lactona inesperat però que va ser clau en aquesta aproximació. Seguint una sèrie de reaccions senzilles partint de la lactona es va arribar a obtenir 1. Així doncs es va assolir l’objectiu d’obtenir una via per tal d’obtenir 1. Malaurdament degut a una reivindicació d’una patent que protegeix l’últim intermedi de la síntesi i la transformació d’aquest a 1, no serà possible sintetitzar industrialment 1 seguint aquest nou procès obtingut. Tot i això, es va decidir seguir les reaccions de l’aproximació que havia permès obtenir 1, però variant el grup dimetilamida per altres grups alternatius. Es va pensar en formar èsters activats amb el 2,2,2-trifluoroetanol, el fenol i la N,N- dietilhidroxilamina. Aquesta estratègia permetria arribar a obtenir la molècula objectiu però sense infringir la patent ja que, en la darrera etapa, seria on s’introduiria el grup dimetilamida de manera que no es passaria per l’intermedi reivindicat. Malauradament, amb cap dels grups alternatius utilitzats es va aconseguir arribar a l’objectiu degut a la formació d’ intermedis tipus aziridina, els quals no es van poder transformar a la sulfamida bicíclica desitjada de cinc baules

# metadata.dc.description.abstract[].value
[eng] The main objective of this Thesis was to obtain a novel and alternative route to the existing key intermediate 1 in the synthesis of an anticoagulant drug. The new approach had to be innovative and patentable in order to produce the product industrially. First of all, we searched in the literature the existing synthetic precedents and from these we proposed a series of more specific objectives: a first approach to synthesize the central cyclohexane, another based on a iodolactamization reaction, having one of the nitrogens in the cis-diamino system already introduced, and a third approach based on aziridine as a key intermediate, in this case it has also already one of the nitrogens present in the molecule. The first approach was based on a Diels-Alder reaction as a key step to form the central cyclohexane target molecule. Despite reaching an advanced intermediate, this approach failed to reach the final product and had to discard it. The second route that was tested had a iodolactamization reaction as a key step and followed the synthesis of the Boc derivative of this product . From this intermediate we proposed several alternatives to replace the iodine atom and introduce the second nitrogen in the molecule, either directly with ammonia for example, or through a synthetic equivalent of the amino group for example with an azide or a phthalimide group. We also tried to form an urea intermediate with isocyanate and thus insert the second nitrogen in the six member ring intramolecularly. Unfortunately none of the methods allowed us to arrive at the desired product so we kept on studying the latest approach. The third proposed route passes through a key aziridine intermediate that was formed by the reaction of an olefin with a sulfamide using rhodium catalysts. After testing the main reaction from different substrates, we found a lactone intermediate which was key in this approach. Following a series of simple reactions starting from the lactone we get the objective molecule 1. The main objective was achieved, unfortunately, due to a claim of a patent that protects the last intermediate synthesis and transformation of this to 1, it will not be possible to synthesize 1 industrially following this new process. However, we decided to follow the reactions of the approach that had yielded 1, but varying the dimethylamide group to other alternative groups. We thought about forming activated esters with 2,2,2-trifluoroethanol, phenol and N,N- diethylhydroxylamine. This strategy would reach the target molecule obtained without infringing the patent because it was in the last stage, where it would introduce the dimethylamide group so the route would not pass through the intermediate claimed.

# metadata.dc.source[].value
Tesis Doctorals - Departament - Química Inorgànica i Orgànica

# metadata.dc.title[].value
Nova síntesi d'interès industrial d'un fàrmac genèric