# name
Evolution of drug resistance and associated trade-offs in non-albicans Candida pathogens

# metadata.dc.contributor.other[].value
Universitat de Barcelona. Facultat de Biologia

# metadata.dc.description.abstract[].value
[eng] Antimicrobial resistance is considered as one of the most significant challenges that humanity will face in the future, as stated by the World Health Organization. Antifungal resistance is particularly concerning, as only three antifungal drug families are currently available for clinical use. Both antifungal resistance and fungal infections are on the rise, with an estimated 6.5 million people affected annually and approximately 2.5 million deaths directly attributed to invasive fungal diseases. To develop effective countermeasures, we need a comprehensive understanding of the mechanisms for evolutionary adaptation of these pathogens to antifungal drugs. Among fungal pathogens, non-albicans Candida (NAC) species have experienced a marked increase in infection rates, now accounting for more than half of all Candida infections. NAC species exhibit a striking degree of adaptability to antifungal treatments due to their high genomic plasticity and intrinsic resistance to certain drugs. In contrast to C. albicans, the antifungal resistance mechanisms of many NAC species remain poorly understood, with research primarily focused on a limited number of mutations in key genes. This thesis aims to improve our understanding of resistance mechanisms in NAC species through an integrated study of genotypic and phenotypic responses, focusing primarily on Nakaseomyces (Candida) glabratus and the three species within the Candida parapsilosis complex. To achieve this, a novel methodology, called Q-PHAST, has been developed that allows large-scale phenotypic studies, which, when combined with in vitro evolutionary experiments and whole genome sequencing, provide an unprecedented level of detail in the study of resistance processes in NAC species. Using this approach, we obtained a comprehensive view of the genomic processes underlying azole and echinocandin resistance in the C. parapsilosis complex, identifying a large catalog of novel variants and providing critical insights into the evolutionary dynamics of each species. In addition, in N. glabratus, we investigated whether antifungal resistance leads to collateral fitness trade-off and whether these vulnerabilities can be exploited to counteract resistant strains. As an outcome of this research, this thesis has also initiated a drug discovery project focused on developing novel antifungal compounds capable of eliminating multidrug resistant strains in NAC species. Overall, this thesis has employed a multidisciplinary approach to expand both fundamental and applied knowledge of antifungal resistance evolution and its consequences in pathogenic NAC species.

# metadata.dc.description.abstract[].value
[cat] Segons l'Organització Mundial de la Salut, la resistència als antimicrobians es un dels reptes més significatius que la humanitat haurà d'afrontar en el futur. La resistència als antifúngics és particularment preocupant, ja que actualment només hi han tres famílies de medicaments antifúngics disponibles per a ús clínic. Tant la resistència als antifúngics com les infeccions fúngiques estan augmentant, amb una estimació de 6,5 milions de persones afectades anualment i aproximadament 2,5 milions de morts directament atribuïdes a malalties fúngiques invasives. Per desenvolupar mesures efectives, necessitem una comprensió completa dels mecanismes d'adaptació evolutiva d'aquests patògens als medicaments antifúngics. Entre els patògens fúngics, les espècies de Candida no albicans (NAC) han experimentat un augment notable en les taxes d'infecció, representant actualment més de la meitat de totes les infeccions per Candida. Les espècies de NAC exhibeixen un grau sorprenent d'adaptabilitat als tractaments antifúngics a causa de la seva alta plasticitat genòmica i resistència intrínseca a certs medicaments. A diferència de C. albicans, els mecanismes de resistència antifúngica de moltes espècies de NAC encara són poc coneguts, amb investigacions centrades principalment en un nombre limitat de mutacions en gens clau. Aquesta tesi té com a objectiu millorar el nostre coneixement dels mecanismes de resistència en les espècies de NAC mitjançant 'un estudi integrat de les respostes genotípiques i fenotípiques, centrant-se principalment en Nakaseomyces (Candida) glabratus i les tres espècies dins del complex de Candida parapsilosis. Per a això, s'ha desenvolupat una nova metodologia, anomenada Q-PHAST, que permet portar a terme estudis fenotípics a gran escala, que, combinats amb experiments evolutius in vitro i la seqüenciació completa del genoma, proporcionen un nivell de detall sense precedents en l'estudi dels processos de resistència en espècies de NAC. Amb aquest enfocament, hem obtingut una visió completa dels processos genòmics subjacents a la resistència als azols i les equinocandines en el complex de C. parapsilosis, identificant un gran catàleg de variants noves i proporcionant coneixements crucials sobre la dinàmica evolutiva de cada espècie. A més, en N. glabratus, hem investigat si la resistència a antifúngics comporta contrapartides associades, anomenades trade-offs, i si aquestes poden ser explotades per combatre les soques resistents. Com a resultat d'aquesta recerca, aquesta tesi també ha iniciat un projecte de descobriment de fàrmacs centrat en el desenvolupament de nous compostos antifúngics capaços d'eliminar soques multiresistents en espècies de NAC. En general, aquesta tesi ha emprat un enfocament multidisciplinari per ampliar tant el coneixement fonamental com aplicat de l'evolució de la resistència antifúngica i les seves conseqüències en espècies patògenes de NAC.

# metadata.dc.title[].value
Evolution of drug resistance and associated trade-offs in non-albicans Candida pathogens