# name
New modalities to evaluate cardiovascular remodeling in fetuses with congenital heart defects

# metadata.dc.contributor.other[].value
Universitat de Barcelona. Facultat de Medicina i Ciències de la Salut

# metadata.dc.description.abstract[].value
[eng] Introduction
Congenital heart defects are the most common severe congenital malformations. Since prenatal diagnosis is optimal, current research focuses on studying cardiovascular remodeling to improve prognostic evaluation before birth. Remodeling involves subtle changes that are difficult to identify using standard echocardiography, so the use of advanced techniques, such as speckle tracking echocardiography, allows for the study of more sensitive parameters such as myocardial strain. There are biomarkers of cardiovascular remodeling: B-type natriuretic peptide (marker of cardiac dysfunction), Troponin I (marker of myocardial injury), transforming growth factor β (cytokine secreted in response to pressure or volume overload), placental growth factor and its soluble receptor (sFlt-1) (vascular endothelial growth factors), which can be studied in umbilical cord blood and could provide complementary information to echocardiography.

Hypothesis
1.	Speckle tracking echocardiography is an applicable tool to evaluate cardiovascular remodeling (cardiac morphometric and functional changes) in normal fetal heart.
2.	Speckle tracking echocardiography in combination with conventional echocardiography allows to accurately evaluate the cardiovascular remodeling pattern associated with congenital heart defects in the prenatal stage.
3.	Congenital heart defects are associated to specific patterns of blood cord cardiovascular biomarkers and angiogenic factors which correlate with echocardiographic parameters.
4.	The incorporation of speckle tracking echocardiography in fetal life improves the prognostic evaluation of congenital heart defects.




Objectives
1.	To demonstrate the applicability of speckle tracking echocardiography for the evaluation of morphometric and functional parameters in fetal life in a cohort of healthy fetuses. 
2.	To validate the applicability of morphometric and functional evaluation by speckle tracking echocardiography in fetuses with severe congenital heart defects. 
3.	To define the pattern of umbilical cord blood cardiovascular biomarkers and angiogenic factors in different congenital heart defects and to evaluate its potential correlation with echocardiographic parameters. 
4.	To validate the clinical applicability and prognostic utility of speckle tracking echocardiography in fetuses with congenital heart defects. 

Methods
Four prospective cohort studies were designed with the inclusion of pregnant women followed at BCNatal (Hospital Clínic de Barcelona and Hospital Sant Joan de Déu).

Study 1: 31 low-risk pregnant women. Two-dimensional clips and four-dimensional volumes-STIC (spatio-temporal image correlation) from the four-chamber view were obtained. Speckle tracking echocardiography was performed to assess its reproducibility using the intraclass correlation coefficient.

Study 2: 24 fetuses with pulmonary stenosis and 48 controls. At the diagnosis of pulmonary stenosis, echocardiography and speckle tracking echocardiography were performed. Echocardiographic parameters were analyzed based on the need for neonatal valvuloplasty to identify predictors of early intervention.

Study 3: 22 Tetralogy of Fallot cases, 12 cases of D-transposition of the great arteries, and 36 controls. Echocardiography was performed in the third trimester of gestation. Umbilical cord blood samples were obtained at birth to determine the concentrations of cardiovascular biomarkers.

Study 4: 63 fetuses with Tetralogy of Fallot and 66 controls. Two-dimensional echocardiography and speckle tracking echocardiography were performed in the third trimester of gestation. Morphometric and functional parameters were evaluated to define the pattern of cardiovascular remodeling.

Main results
In Study 1, excellent reproducibility was demonstrated for overall morphometric cardiac evaluation, as well as good reproducibility for functional assessment. However, segmental cardiac evaluation showed poor reproducibility.

In Study 2, fetuses with critical pulmonary stenosis exhibited a deterioration in right ventricular function. Those undergoing neonatal valvuloplasty (50%) showed worse right ventricular function. A multiparametric scoring system was described for predicting neonatal valvuloplasty, combining the percentile of pulsatility index of the ductus venosus, global longitudinal strain of the right ventricle, presence of reverse flow in the ductus arteriosus, and significant tricuspid regurgitation, with a sensitivity of 91.7% and specificity of 100%.

Study 3 demonstrated an increase in transforming growth factor β in cord blood of fetuses with Tetralogy of Fallot compared to normal hearts (24.9 ng/mL (15.6-45.3) vs. normal heart 15.7 ng/mL (7.2-24.3) vs. D-transposition of the great arteries 12.6 ng/mL (8.7-37.9); p = 0.012). Transforming growth factor β levels showed a negative correlation with the z-score of pulmonary valve diameter (r=-0.576, p=0.039).

Study 4 showed signs of cardiac remodeling in fetuses with Tetralogy of Fallot, including a decrease in diastolic cardiac function (increased filling time fraction) and systolic function (global strain of the right ventricle (Tetralogy of Fallot: 17.25 ± 3.76 vs controls: 19.33 ± 3.09; p= 0.001) and left ventricle (Tetralogy of Fallot: -17.96 ± 3.78 vs controls: -20.87 ± 3.45; p= 0<.001)). This decrease in biventricular function correlates with mechanical dyssynchrony.


Conclusions
1.	4 dimension - Spatio Temporal Image Correlation speckle tracking echocardiography is feasible, reproducible and comparable to 2-dimensional echocardiography for the assessment of cardiac morphometry and function in healthy fetuses (Study 1).
2.	 Decreased right ventricle deformation is observed in critical pulmonary stenosis fetuses, and correlates with mechanical dyssynchrony. A scoring system combining the ductus venosus pulsatility index centile and right ventricle global longitudinal strain; with the presence of reversed ductus arteriosus flow and significant tricuspid regurgitation, enables to identify those fetuses in need of early neonatal valvuloplasty, who will thus benefit from an early neonatal assessment by pediatric cardiologists (Study 2). 
3.	Tetralogy of Fallot fetuses show increased cord blood transforming growth factor-β concentrations when compared to D-transposition of the great arteries and normal fetuses. Moreover, transforming growth factor-β levels correlate with the severity of right ventricle outflow obstruction (Study 3). 
4.	Fetuses with tetralogy of Fallot present signs of cardiovascular remodeling from prenatal life, characterized by a more spherical heart with biventricular concentric hypertrophy. Additionally, morphometric changes are associated with both, biventricular diastolic dysfunction and decreased contractility, which correlates with the presence of mechanical dyssynchrony (Study 4).

# metadata.dc.description.abstract[].value
[cat] Introducció
Les cardiopaties congènites són les malformacions congènites severes més freqüents. Donat que el diagnòstic prenatal és òptim, la investigació actual estudia el remodelat cardiovascular per millorar l’avaluació pronòstica abans de néixer. El remodelat parteix de canvis subtils difícils d’identificar mitjançant ecocardiografia estàndard, pel que l’ús de tècniques avançades, com l’ecocardiografia speckle tracking, permet estudiar paràmetres més sensibles com l’strain (deformació miocàrdica). Existeixen biomarcadors de remodelat cardiovascular: pèptid natriurètic tipus-B (marcador de disfunció cardíaca), Troponina I (marcador de lesió miocàrdica), transforming growth factor β (citoquina segregada en resposta a una sobrecarrega de pressió o volum), factor de creixement placentari i el seu receptor soluble (sFlt-1) (factors de creixement endotelial vascular), que poden ser estudiats en sang umbilical i podrien aportar informació complementaria a l’ecocardiografia. 

Hipòtesi
1.	L’ecocardiografia “speckle tracking” és una eina aplicable per avaluar el remodelat cardiovascular (canvis morfomètrics i funcionals cardíacs) en el cor fetal normal.
2.	L’ecocardiografia “speckle tracking” en combinació amb l’ecocardiografia convencional permet l’avaluació acurada dels patrons de remodelat cardiovascular associats amb les cardiopaties congènites a l’etapa prenatal. 
3.	Les cardiopaties congènites estan associades a patrons específics de biomarcadors cardiovasculars i factors angiogènics en sang de cordó i es correlacionen amb paràmetres ecocardiogràfics.
4.	La incorporació de l’ecocardiografia “speckle tracking” a la vida fetal millora l’avaluació pronòstica de les cardiopaties congènites.


Objectius
1.	Demostrar l’aplicabilitat de l’ecocardiografia “speckle tracking” per l’avaluació de paràmetres morfomètrics i funcionals en vida fetal en una cohort de fetus sans. Estudi 1.
2.	Validar l’aplicabilitat de l’avaluació morfomètrica i funcional de l’ecocardiografia “speckle tracking” en fetus amb cardiopaties congènites severes. Estudi 2 i 4.
3.	Definir el patró de biomarcadors cardiovasculars i factors angiogènics en sang de cordó en diferents cardiopaties congènites i avaluar la seva potencial correlació amb paràmetres ecocardiogràfics. Estudi 3.
4.	Validar l’aplicabilitat clínica i utilitat pronòstica de l’ecocardiografia “speckle tracking” en fetus amb cardiopaties congènites. Estudi 2 i 4.

Mètodes
Es van dissenyar 4 estudis de cohorts prospectius amb la inclusió de gestants en seguiment a BCNatal (Hospital Clínic de Barcelona i Hospital Sant Joan de Déu).

Estudi 1: 31 gestants de baix risc. Es van obtenir clips en 2 dimensions i volums 4 dimensions-STIC (spatio temporal image correlation) del pla de 4 càmeres. Es va realitzar una ecocardiografia “speckle tracking” per tal d’avaluar-ne la reproductibilitat mitjançant el coeficient de correlació intraclasse.

Estudi 2:  24 fetus amb estenosi pulmonar i 48 controls. Al diagnòstic de l’estenosi pulmonar es va realitzar una ecocardiografia i una ecocardiografia “speckle tracking”. Es van analitzar paràmetres ecocardiogràfics en funció de la necessitat de valvuloplàstia neonatal per identificar predictors d’intervenció precoç.

Estudi 3: 22 complex Fallot, 12 D-transposició de grans artèries i 36 controls. Es va realitzar una ecocardiografia al tercer trimestre de gestació. Al naixement es va obtenir sang de cordó umbilical per determinar-ne les concentracions dels biomarcadors de remodelat cardiovascular.


Estudi 4: 63 fetus amb Fallot i 66 controls. Es va realitzar una ecocardiografia en 2 dimensions i una ecocardiografia “speckle tracking” al tercer trimestre de gestació. Es van avaluar paràmetres morfomètrics i funcionals per definir el patró de remodelat cardiovascular.

Principals resultats
En l’estudi 1 es va demostrar una reproductibilitat excel·lent per l’avaluació cardíaca morfométrica global, així com una bona reproductibilitat per l’avaluació funcional. L´avaluació cardíaca segmentaria va demostrar una reproductibilitat pobre.

A l’estudi 2 els fetus amb estenosi pulmonar crítica van mostrar un deteriorament de la funció ventricular dreta. Ell fetus amb valvuloplàstia neonatal (50%) van mostrar una pitjor funció del ventricle dret. Es va descriure un sistema de puntuació multiparamètric per la predicció de valvuloplàstia neonatal combinant el percentil de l’índex de pulsatilitat del ductus venós, el strain global longitudinal del ventricle dret, la presència de flux revers al ductus arteriós i insuficiència tricuspidea significativa, amb una sensibilitat del 91.7% i especificitat del 100%. 

L’estudi 3 va demostrar un increment del transforming growth factor ß en sang de cordó de fetus amb complex Fallot (24.9 ng/mL (15.6-45.3) vs. Cor normal 15.7 ng/mL (7.2-24.3) vs. D- transposició de grans artèries 12.6 ng/ml (8.7-37.9); p = 0.012). Els nivell de transforming growth factor ß van demostrar una correlació negativa amb el z-score del diàmetre valvular pulmonar (r=-0.576, p=0.039). 

L’estudi 4 va mostrar signes de remodelat cardíac en els fetus amb complex Fallot amb una disminució de la funció cardíaca diastòlica (augment fracció de temps d’ompliment) i sistòlica (strain global del ventricle dret (complex Fallot: 17.25 ± 3.76 vs controls: 19.33 ± 3.09; p= 0.001) i del ventricle esquerre  (complex Fallot: -17.96 ± 3.78 vs controls: -20.87 ± 3.45; p= 0<.001)). Aquest descens en la funció biventricular es correlaciona amb la disincronia mecànica. 

Conclusions

L’ecocardiografia speckle tracking en volums en 4 dimensions - spatio temporal image correlation és factible, reproduïble i comparable a l’ecocardiografia amb 2 dimensions per l’avaluació de la morfometria i funció cardíaca en fetus sans (Estudi 1).

Els fetus amb estenosi pulmonar crítica presenten una menor deformació del ventricle dret, que es correlaciona amb una disincronia mecànica entre els diferents segments ventriculars. La combinació multiparamètrica amb l’strain global longitudinal del ventricle dret, el percentil de l’índex de pulsatilitat del ductus venós, la presència de flux revers al ductus arteriós i d’insuficiència tricuspidea significativa, permet identificar aquells fetus amb risc de valvuloplàstia neonatal que es beneficiaran d’un assessorament precoç per part de cardiòlegs pediàtrics (Estudi 2). 

El fetus amb complex Fallot presenten concentracions de transforming growth factor ß incrementades en comparació amb fetus amb D-transposició de les grans artèries i amb fetus sans, que a més a més es correlacionen amb la severitat de l’obstrucció del tracte de sortida del ventricle dret (Estudi 3).

Els fetus amb complex Fallot presenten signes de remodelat cardiovascular des de la vida fetal caracteritzat per un cor més esfèric amb hipertròfia concèntrica. A més, els canvis morfomètrics s’associen tant amb una disfunció diastòlica i menor contractilitat biventricular, que es correlaciona amb la presència de disincronia mecànica (Estudi 4).

# metadata.dc.source[].value
Tesis Doctorals - Facultat - Medicina i Ciències de la Salut

# metadata.dc.title[].value
New modalities to evaluate cardiovascular remodeling in fetuses with congenital heart defects