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Nuevas estrategias para mejorar la tolerabilidad del tratamiento antirretroviral y disminuir su impacto sobre las comorbilidades

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Universitat de Barcelona. Departament d'Àlgebra i Geometria

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[spa] La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) continúa siendo un problema importante de salud pública mundial. En 2017 aproximadamente 36,9 millones de personas eran portadoras del VIH (incluidos 1,8 millones de niños), con una prevalencia global del virus del 0,8% entre los adultos. 
A pesar de que el tratamiento antirretroviral (TAR) es cada vez mejor tolerado y más simple, hasta el 70% de discontinuaciones se debe a intolerancia/toxicidad o conveniencia (datos de la Cohorte ICONA) y en el contexto del envejecimiento de la población las interferencias/interacciones del TAR con las comorbilidades/polifarmacia respectivamente serán cada vez más frecuentes. 
Ante estas limitaciones, observamos la necesidad de crear estrategias de optimización del TAR tanto en pacientes naive como suprimidos; en este sentido diseñamos una serie de estudios organizados apartir de 3 grandes hipótesis:

Primera. Es posible diseñar nuevas estrategias de TAR que disminuyan o mejoren la toxicidad:
- En lo relacionado con la lipodistrofia:
-Estudio LIPOKAL: Estudio piloto, aleatorizado, abierto, multicéntrico, fase IV a 96 semanas.
Observamos que en pacientes infectados por el VIH con lipoatrofia y no tratados actualmente con análogos de timidina el cambio de efavirenz a lopinavir/ritonavir mejoró la grasa de las extremidades.

Segunda. Es posible diseñar nuevas estrategias de TAR que tengan un mejor impacto sobre las comorbilidades: 
-En lo relativo al impacto del TDF:
-Estudio KiRilNa: Estudio observacional, retrospectivo y multicéntrico realizado en ocho hospitales universitarios españoles. 
Observamos que en pacientes infectados con VIH-1 que no habían recibido tratamiento previo abacavir/lamivudina+rilpivirina fue una opción efectiva y segura.

- Estudio KIVI: Estudio de cohorte observacional, retrospectivo y multicéntrico. 
Observamos que en pacientes infectados con VIH-1 que no habían recibido tratamiento previo abacavir/lamivudina+nevirapina fue un régimen efectivo, con buen perfil lipídico y una toxicidad temprana limitada.

- Estudio ZEST: Estudio aleatorizado, abierto, multicéntrico, fase IV a 24 meses. 
Observamos que en pacientes VIH tratados con una pauta que contiene tenofovir disoproxil fumarato con carga viral suprimida y densidad mineral ósea (DMO) baja, la estrategia de tratamiento con ácido zoledrónico fue más eficaz que el cambio de tenofovir para mejorar la DMO.

Tercera. Es posible diseñar nuevas estrategias de TAR que disminuyan la carga del TAR:
- Estudio Dolutegravir en monoterapia: Estudio retrospectivo, no intervencional, unicéntrico.
Observamos que la monoterapia con dolutegravir se asocia a un riesgo potencial de fracaso virológico acompañado de desarrollo de mutaciones de resistencia a los inhibidores de integrasa. 

- Estudio DOLAM: Ensayo clínico multicéntrico, paralelo, abierto, aleatorizado y controlado con tratamiento activo.
Observamos que la simplificación del TAR triple estándar a la terapia dual dolutegravir más lamivudina es una opción viable, pero no así la monoterapia con dolutegravir que  mostró un riesgo inaceptable de fracaso virológico con desarrollo de mutaciones de resistencia cruzada a los inhibidores de la integrasa.

- Estudio de tolerabilidad de los inhibidores de la integrasa en la vida real: Estudio retrospectivo, no intervencional, unicéntrico.
Observamos que los efectos neuropsiquiátricos y osteomusculares fueron la principal causa de interrupción del TAR con cualquiera de los tres inhibidores de la integrasa actualmente disponibles, aunque los efectos adversos neuropsiquiátricos fueron significativamente más frecuentes con dolutegravir. El aumento de la edad fue el único factor independiente identificado que se asoció a un mayor riesgo de discontinuación debido a efectos adversos. 

- Estudio A-TRI-WEEK: Estudio piloto, aleatorizado, abierto, prospectivo, unicéntrico, fase IV. 
Observamos en un estudio piloto que la simplificación del TAR en pastilla única  efavirenz/lamivudina/tenofovir isoproxil fumarato (Atripla®) de una vez al día a 3 días por semana mostró no ser inferior virologicamente y redujo la toxicidad subclínica.

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[eng]  Even though antiretroviral treatment (ART) is increasingly better tolerated and simpler, it has limitations. We designed new ART strategies based on three major hypotheses:
First. It is possible to design new ART strategies that decrease or improve toxicity:
-LIPOKAL Study: We observed that in HIV-infected patients with lipoatrophy and not currently treated with thymidine analogues the change from efavirenz to lopinavir/ritonavir improved limb fat.
Second. It is possible to design new ART strategies that have a better impact on comorbidities:
-KiRilNa Study: We observed that in naive HIV-infected patients, abacavir/lamivudine+rilpivirine was an effective and safe option.
-KIVI Study: We observed that in naive HIV-infected patients, abacavir/lamivudine+nevirapina, was an effective regimen, with good lipid profile and limited early toxicity.
-ZeST Study: We observed that in HIV-infected patients treated with a regimen containing tenofovir disoproxil fumarate with suppressed viral load and low bone mineral density (BMD), the zoledronic acid treatment strategy was more effective than changing tenofovir to improve BMD.
Third. It is possible to design new ART strategies that reduce the burden of ART:
-Dolutegravir monotherapy study: We observed that dolutegravir monotherapy is associated with a potential risk of virologic failure accompanied by development of resistance mutations to integrase inhibitors.
-DOLAM Study: We observed that simplification from standard triple ART to dual dolutegravir plus lamivudine therapy is a viable option, but not dolutegravir monotherapy which showed an unacceptable risk of virologic failure with development of cross-resistance mutations to integrase inhibitors.
- Tolerability study of integrase inhibitors in real life: We observed that neuropsychiatric and musculoskeletal effects were the main cause of ART discontinuation with any of the three integrase inhibitors currently available, although neuropsychiatric adverse effects were significantly more common with dolutegravir. Increasing age was the only independent factor identified that was associated with an increased risk of discontinuation due to adverse effects.
-A-TRI-WEEK Study: We observed in a pilot study that the simplification of single pill ART efavirenz/lamivudine/tenofovir disoproxil fumarate (Atripla®) from once daily to 3 days per week showed not to be inferior virologically and reduced subclinical toxicity.

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Nuevas estrategias para mejorar la tolerabilidad del tratamiento antirretroviral y disminuir su impacto sobre las comorbilidades