# name
Atrofia muscular espinal tipo 2: historia natural e impacto de las nuevas terapias

# metadata.dc.contributor.other[].value
Universitat de Barcelona. Facultat de Medicina i Ciències de la Salut

# metadata.dc.description.abstract[].value
[spa] La atrofia muscular espinal (AME) es una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por una atrofia y debilidad muscular progresivas, causada por alteraciones en el gen Survival Motor Neuron 1 (SMN1). La reciente disponibilidad de terapias modificadoras de la enfermedad ha puesto de relieve la necesidad de comprender mejor la historia natural de la AME, especialmente en formas intermedias como el tipo 2, y de contar con herramientas fiables para evaluar la función motora de manera precisa y sistemática. En este contexto, las escalas funcionales se han consolidado como instrumentos clave tanto para el seguimiento longitudinal de la enfermedad como para la valoración de la respuesta a tratamiento. Sin embargo, la evolución clínica de la AME no sigue un patrón lineal, lo que complica su caracterización, especialmente en individuos con fenotipos intermedios. Esta dificultad se ve acentuada por la creciente escasez de datos de historia natural, consecuencia de la rápida incorporación de terapias modificadoras de la enfermedad. Nusinersen, el primer fármaco aprobado para aumentar la producción de proteína de supervivencia motora (SMN) mediante administración intratecal, plantea importantes retos técnicos, dado que muchos pacientes con AME presenta deformidades estructurales como la escoliosis, que dificultan el acceso al canal intratecal. Esta tesis, presentada en formato de compendio de artículos, tiene como objetivo principal caracterizar la historia natural de la AME tipo 2 y analizar el impacto de los tratamientos modificadores mediante el uso de escalas de función motora validadas. El análisis de la función motora de la extremidad superior a través de la escala Revised Upper Limb Module (RULM) permitió caracterizar con detalle la evolución motora en niños y adolescentes con AME tipo 2. La RULM fue capaz de detectar cambios incluso en los individuos con peor función motora basal. Se observó un patrón caracterizado por 12 una tendencia inicial ascendente de las puntuaciones durante la primera infancia, seguida de un descenso gradual a partir de los 4,4 años de edad. Este patrón se comparó con los resultados de individuos tratados con tratamientos modificadores de SMN (nusinersen o risdiplam), quienes mostraron puntuaciones significativamente superiores, incluso en casos con función motora muy limitada. Estos hallazgos respaldan el valor clínico del uso sistemático de la escala RULM como herramienta sensible para evaluar tanto la progresión de la enfermedad como la respuesta terapéutica en pacientes con AME 2. Asimismo, se evidenció que una instauración precoz del tratamiento se asocia con una mayor eficacia clínica, especialmente en términos de ganancia funcional. Por otro lado, también se evaluó el efecto del salbutamol, observándose un posible beneficio clínico en las escalas funcionales en niños menores de seis años, principalmente durante los primeros seis meses de tratamiento. Finalmente, se desarrolló un protocolo específico para la administración intratecal de nusinersen en pacientes pediátricos, basado en un algoritmo de decisión que clasifica a los individuos según la dificultad técnica esperada para la administración intratecal. Este algoritmo tiene en cuenta factores como antecedentes de cirugía de escoliosis y la presencia de una escoliosis con un ángulo de Cobb superior a 50º. Su aplicación permitió realizar la administración intratecal de nusinersen de manera exitosa y segura en todos los casos, incluyendo aquellos con anatomía espinal compleja. La tasa de eventos adversos relacionados con el procedimiento fue comparable entre los individuos con columna compleja y aquellos con menores deformidades. En conjunto, los resultados de esta tesis contribuyen de manera sustancial al conocimiento clínico de la AME tipo 2 y ofrecen herramientas prácticas para optimizar tanto la evaluación funcional como el abordaje terapéutico en la era de los tratamientos modificadores de la enfermedad.

# metadata.dc.description.abstract[].value
[cat] L’atròfia muscular espinal (AME) és una malaltia neurodegenerativa caracteritzada per una atròfia i debilitat muscular progressives, causada per alteracions en el gen Survival Motor Neuron 1 (SMN1). La recent disponibilitat de teràpies modificadores de la malaltia ha posat de manifest la necessitat de comprendre millor la història natural de l’AME, especialment en formes intermèdies com el tipus 2, i de disposar d’eines fiables per avaluar la funció motora de manera precisa i sistemàtica. En aquest context, les escales funcionals s’han consolidat com a instruments clau tant pel seguiment longitudinal de la malaltia com per a la valoració de la resposta al tractament. Tanmateix, l’evolució clínica de l’AME no segueix un patró lineal, fet que en dificulta la caracterització, especialment en individus amb fenotips intermedis. Aquesta dificultat es veu accentuada per la creixent escassetat de dades sobre la història natural, conseqüència de la ràpida incorporació de teràpies modificadores de la malaltia. El nusinersen, el primer fàrmac aprovat per augmentar la producció de la proteïna de supervivència motora (SMN) mitjançant administració intratecal, planteja importants reptes tècnics, atès que molts pacients amb AME presenten deformitats estructurals com l’escoliosi, que dificulten l’accés al canal intratecal. Aquesta tesi, presentada en format de compendi d’articles, té com a objectiu principal caracteritzar la història natural de l’AME tipus 2 i analitzar l’impacte dels tractaments modificadors mitjançant l’ús d’escales de funció motora validades. L’anàlisi de la funció motora de l’extremitat superior a través de l’escala Revised Upper Limb Module (RULM) va permetre caracteritzar amb detall l’evolució motora en infants i adolescents amb AME tipus 2. La RULM va ser capaç de detectar canvis fins i tot en individus amb una funció motora basal molt limitada. Es va observar un patró caracteritzat per una tendència inicial ascendent de les puntuacions durant la primera 14 infància, seguida d’un descens gradual a partir dels 4,4 anys d’edat. Aquest patró es va comparar amb els resultats d’individus tractats amb teràpies modificadores de SMN (nusinersen o risdiplam), que van mostrar puntuacions significativament superiors, fins i tot en casos amb funció motora molt limitada. Aquests resultats donen suport al valor clínic de l’ús sistemàtic de l’escala RULM com a eina sensible per avaluar tant la progressió de la malaltia com la resposta terapèutica en pacients amb AME 2. Igualment, es va evidenciar que una instauració precoç del tractament s’associa amb una major eficàcia clínica, especialment en termes de guany funcional. D’altra banda, també es va avaluar l’efecte del salbutamol, observant-se un possible benefici clínic en les escales funcionals en infants menors de sis anys, principalment durant els primers sis mesos de tractament. Finalment, es va desenvolupar un protocol específic per a l’administració intratecal de nusinersen en pacients pediàtrics, basat en un algorisme de decisió que classifica els individus segons la dificultat tècnica esperada per a l’administració intratecal. Aquest algorisme té en compte factors com els antecedents de cirurgia d’escoliosi i la presència d’una escoliosi amb un angle de Cobb superior a 50º. La seva aplicació va permetre realitzar l’administració intratecal de nusinersen de manera exitosa i segura en tots els casos, inclosos aquells amb una anatomia espinal complexa. La taxa d’esdeveniments adversos relacionats amb el procediment va ser comparable entre els individus amb columna complexa i aquells amb deformitats menors. En conjunt, els resultats d’aquesta tesi contribueixen de manera substancial al coneixement clínic de l’AME tipus 2 i ofereixen eines pràctiques per optimitzar tant l’avaluació funcional com l’abordatge terapèutic en l’era de les teràpies modificadores de la malaltia.

# metadata.dc.source[].value
Tesis Doctorals - Facultat - Medicina i Ciències de la Salut

# metadata.dc.title[].value
Atrofia muscular espinal tipo 2: historia natural e impacto de las nuevas terapias