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Síntesis del fragmento 1-4 de la toxina II del escorpión "Androctonus australis hector". Estudio de la n-benzhidril-(4-brometil-3-nitro) benzoilamida como modelo monimérico del α-(4-bromometil-3-nitrobenzamido)benzilpoliestireno

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Universitat de Barcelona. Facultat de Química

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[spa] Como se puede comprobar por la cantidad de ejemplos que se han descrito y siguen describiéndose en la literatura, la síntesis en fase sólida se ha erigido como un método extremadamente eficaz para la obtención de péptidos en el laboratorio. No es difícil de imaginar, sin embargo, que su aplicación conlleva problemas de diversa índole.
Por un lado, desde el punto de vista de la molécula a sintetizar, si tenemos en cuenta que de la veintena aproximada de aminoácidos que podemos encontrar en la naturaleza, la mayor parte poseen cadenas laterales funcionalizadas ( -COOH, -NH2, -OH, -SH, etc.), resulta evidente la utilización de un esquema de protectores cuya estabilidad sea lo suficientemente elevada durante la síntesis como para evitar la desprotección prematura de los grupos funcionales y, como resultado, la aparición de reacciones secundarias provocadas por éstos. Con respecto al soporte polimérico, el acoplamiento del primer aminoácido puede no ser cuantitativo, debido a procesos competitivos que pueden dar lugar a otro tipo de centros, susceptibles, en algunos casos, de provocar posteriores reacciones de acoplamiento, para obtener cadenas de menor tamaño, suproductos que pueden interferir seriamente en la purificación del péptido deseado. Por otro lado, no hay que olvidar la estabilidad del enlace péptido-resina durante el proceso sintético, especialmente en la obtención de péptidos de gran tamaño.
Un ejemplo al que se le pueden aplicar todas estas consideraciones lo constituye el tetrapéptido H-Val-Lys-Asp-Gly-OH, correspondiente a un fragmento perteneciente a la toxina II del escorpión Androctonus australis Hector, molécula sintetizada recientemente en nuestro laboratorio por el método de condensación de fragment.os. Dicho fragmento presenta el doblete Asp-Gly, el cual da lugar a la formación de una imida cíclica entre la cadena lateral del ácido aspártico y el átomo de nitrógeno de la glicina. Esta secuencia se ha mostrado como una de las más sensibles a dicha reacción secudaria, por lo que se le ha dedicado numerosos estudios, obteniéndose como conclusión principal una dependencia de la ciclación con el grupo protector utilizado para el grupo carboxilo de la cadena lateral del ácido aspártico. Debido a la estrategia empleada para la síntesis de la toxina antes mencionada, la obtención del fragmento requería la utilización de un soporte polimérico que permitiera la síntesis del tetrapéptido totalmente protegido; en este caso concreto se hizo uso del a-4(bromometil-3- nitrobenzamido)bencilpoliestireno (de forma abreviada, resina Nbb), el cual permite la liberación del péptido mediante fotólisis. Su aplicación no ha estado exenta de problemas; así, en numerosos casos se han obtenido funcionalizaciones diferentes para un mismo aminoácido y condiciones similares de reacción. Por otro lado, la incorporación del tercer aminoácido requiere la utilización de metodologías especiales de acoplamiento para evitar una pérdida importante de producto, debido a la formación de dipéptidos cíclicos, acompañada de la rotura del enlace péptido-resina.
No cabe duda de que un conocimiento profundo del polímero y una elección adecuada de los grupos protectores para los diferentes aminoácidos funcionalizados resultan indispensables para alcanzar la meta deseada. La aplicación de estas premisas al péptido anteriormente citado, en un intento de buscar una solución a los problemas planteados más arriba, quedan reflejadas en la presente Tesis Doctoral, cuyos objetivos han consistido en la síntesis del tetrapéptido en cuestión (fragmento 1-4 de la toxina), el estudio de la formación de péptido­ imida en la secuencia Asp-Gly para este caso concreto y el estudio de la N-benzhidril-(4-bromometil-3-nitro)-benzoilamida como modelo monomérico de la resina Nbb, de cara a su aplicación en solución y poder acceder, de esta forma, a un conocimiento más exhaustivo de este soporte polimérico (reactividad, estabilidad, etc..) En el momento en que se pase a discutir cada uno de los 3 objetivos, se hará una breve introducción sobre el tema en cuestión.

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cc by-nc-nd (c) Nicolás Galindo, Ernesto, 2022

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Síntesis del fragmento 1-4 de la toxina II del escorpión "Androctonus australis hector". Estudio de la n-benzhidril-(4-brometil-3-nitro) benzoilamida como modelo monimérico del α-(4-bromometil-3-nitrobenzamido)benzilpoliestireno