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Iminociclitoles como inhibidores de glicosidadasas y su posible aplicación como coadyuvantes en el tratamiento de trastornos metabólicos e infecciones

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Universitat de Barcelona. Departament de Bioquímica i Biologia Molecular (Farmàcia)

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[spa] Los iminociclitoles son compuestos polihidroxilados de origen natural análogos de carbohidratos con extraordinario interés como inhibidores de glicosidasas y glicosiltransferasas. Estas enzimas están implicadas en multitud de procesos biológicos (e.g. digestión de carbohidratos en el intestino, biosíntesis de la pared bacteriana y el reconocimiento celular), por esta razón, sus inhibidores tienen interés para el desarrollo de fármacos o coadyuvantes para el tratamiento de diferentes enfermedades como diabetes, infecciones bacterianas o víricas, y cáncer. El objetivo de la presente tesis doctoral es el estudio de las propiedades biológicas y las posibles dianas terapéuticas de una colección de iminociclitoles sintetizados mediante técnicas quimio enzimáticas en nuestro grupo de investigación: piperidinas (D‐fagomina y L‐fagomina), pirrolidinas (1,4‐dideoxi‐1,4‐imino‐D‐arabinitol DAB, 1,4‐ dideoxi‐1,4‐imino‐L‐arabinitol LAB y sus derivados conjugados con aminas aromáticas, aminoalcoholes, aminoácidos y 2‐oxopiperazina), pirrolizidinas, indolizidinas y quinolizidinas. En una primera aproximación para establecer la actividad de estos compuestos, se estudiaron sus efectos in vitro sobre diferentes glicosidasas comerciales como modelos de diferentes dianas terapéuticas: α‐D‐glucosidasa de S. cerevisiae y de arroz, β‐Dglucosidasa de almendra dulce, β‐D‐galactosidasa de hígado bovino, α‐L‐rhamnosidasa de Penicillium decumbens, α‐D‐manosidasa de judía (Genus canavalia) y α‐L‐fucosidasa de riñón bovino. DAB y LAB resultaron ser los compuestos más potentes frente a las enzimas estudiadas, pero fueron menos selectivos que el resto de iminociclitoles estudiados. Los derivados de LAB conjugados con aminas aromáticas, así como algunas de las piperazinas e indolizidinas y quinolizidinas presentaron selectividad frente a α Lrhamnosidasa de P. decumbens. Los derivados de DAB y LAB conjugados con aminoalcoholes, con aminoácidos y del tipo 2‐oxopiperazina, así como otros iminociclitoles del tipo piperazina fueron selectivos frente a α‐glucosidasas. Para evaluar su posible aplicación como nuevos agentes terapéuticos o coadyuvantes para el tratamiento de trastornos relacionados con la digestión y metabolismo de carbohidratos como la diabetes o el síndrome metabólico, se estudiaron sus propiedades inhibitorias in vitro frente a disacaridasas intestinales y su efecto en la hidrolisis de almidón utilizando como modelo experimental la mucosa intestinal de ratas de la cepa Sprague‐Dawley. D‐Fagomina, DAB y LAB presentaron actividad de moderada a potente sobre estas enzimas. Los estudios se continuaron in vivo para establecer sus efectos sobre la digestión de sacarosa y almidón y su capacidad de modular la glicemia postprandial. Para ello se realizó un estudio a corto plazo en ratas. D‐fagomina, DAB y LAB ingeridos junto a sacarosa y almidón redujeron la concentración de glucosa en sangre de forma dosis dependiente sin estimular la secreción de insulina. La eficiencia de la D‐fagomina fue comparable la de Miglitol, un compuesto comercial disponible en el mercado como antidiabético oral para el tratamiento de la diabetes mellitus. Estos resultados sugieren la posible aplicación de estos compuestos como ingredientes dietéticos o alimentos funcionales para reducir los riesgos para la salud asociados a dietas ricas en carbohidratos o como fármacos o coadyuvantes para el tratamiento de enfermedades como la diabetes mellitus tipo 2. Finalmente se ha sugerido que los iminociclitoles con actividad inhibidora de α Lrhamnosidasa de P. decumbens podían poseer también la capacidad de inhibir la biosíntesis de dTDP‐L‐rhamonsa en Mycobacterium tuberculosis, constituyendo por ello potenciales agentes quimioterapeuticos para el tratamiento de la tuberculosis. Con el objetivo de determinar si los compuestos de este trabajo, activos frente a α Lrhamnosidasa de P. decumbens, presentaban esta propiedad, se estudiaron sus propiedades inhibitorias frente al crecimiento de M. tuberculosis en cultivos de micobacterias de la cepa de laboratorio H37Rv. De entre los compuestos evaluados los derivados aromáticos de LAB resultaron activos aunque menos potentes que el antibiótico isoniazida.

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[eng] Iminocyclitols are naturally occurring polyhydroxylated compounds analogues of carbohydrates with a substantial interest as inhibitors of glycosidases and glycosiltransferases. As these enzymes are involved in many biological processes (e.g. carbohydrate digestion in mammals, cell wall biosynthesis in microorganisms and cellular recognition processes) iminocyclitols may lead to potential therapeutic drugs or adjuvants for the treatment of various diseases such as diabetes, bacterial infections and cancer. The aim of the present work was to study the biological properties of a library of iminocyclitols synthetized in our research group: D‐fagomine, L‐fagomine; DAB, LAB their aromatic, aminoalcohol and 2‐oxopiperazine derivatives, and new piperazines, indolizidines and pirrolizidines. Thus, we explored in vitro their inhibitory activity against a panel of commercial glycosidases. Although DAB and LAB were the most effective compounds, the rest of the iminocyclitols tested were shown to be more selective, against α‐D‐glucosidases and α‐L‐rhamnosidase. Moreover, these compounds, were assayed against intestinal disacharidases and starch digestion enzymes. D‐Fagomine, DAB and LAB showed moderate to potent in vitro activity against these enzymes and were also studied in vivo as modulators of the postprandial glycaemia using Sprague‐Dawley rats. After ingestion together with sucrose or starch they lowered blood glucose in a dose‐dependent manner without stimulating insulin secretion, suggesting that they may be used as dietary ingredients to reduce health risks associated with excessive intake of carbohydrates or as drugs for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Iminocyclitol derivatives which are inhibitors of α‐L‐rhamnosidase, could also have the ability to inhibit dTDP‐L‐rhamnose biosynthesis on M. tuberculosis, and therefore constitute potential chemotherapeutic agents for tuberculosis. For this reason, the α Lrhamnosidase inhibitors found in this work, were assayed on mycobacterial systems and their Minimum Inhibitory Activities (MIC) values were determined. Although some of the new products were able to inhibit the growth of M. tuberculosis, they were less effective than the antibiotic isoniazid. However, we could not establish a correlation between α‐L‐rhamnosidase and dTDP‐L‐rhmnose biosynthesis inhibitory activities because DAB and its aromatic derivatives, which did not inhibit α‐L‐rhamnosidase were actives against M. tuberculosis. This might indicate that the products are not acting on the target rhramnosidase processing enzymes of the cell wall.

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Tesis Doctorals - Departament - Bioquímica i Biologia Molecular (Farmàcia)

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Iminociclitoles como inhibidores de glicosidadasas y su posible aplicación como coadyuvantes en el tratamiento de trastornos metabólicos e infecciones