# name
Generació de "building blocks" enantiopurs amb un estereocentre quaternari. Aplicació a la síntesi de productes naturals i compostos biològicament actius

# metadata.dc.contributor.other[].value
Universitat de Barcelona. Departament de Farmacologia, Toxicologia i Química Terapèutica

# metadata.dc.description.abstract[].value
[cat] Els alcaloides indòlics monoterpènics del grup leuconolam-leuconoxina-mersicarpina [(–)- mersicarpina, (–)-leuconoxina, (+)-melodinina E] i la (–)-kopsiyunnanina K presenten una interessant activitat biològica juntament amb estructures moleculars complexes, contenint tots ells un estereocentre quaternari, fet que els converteix en objectius interessants pels químics orgànics de síntesi. A la present Tesi Doctoral es descriu una metodologia per a la síntesi enantioselectiva de compostos lineals enantiopurs amb funcionalització d’1,5-aminoalcohol que contenen un estereocentre quaternari de 4 carbonis a partir de lactames derivades del fenilglicinol (Figura 2). Com etapes claus s’estudia la dialquilació estereoselectiva de les lactames (Figura 1) i la doble obertura reductiva dels anells d’oxazolidina i lactama. La posterior eliminació reductiva (en condicions compatibles amb la presència de insaturacions) o oxidativa de l’inductor quiral permet obtenir building blocks acíclics amb un estereocentre quaternari a la seva estructura. A la primera part del manuscrit es presenta la metodologia desenvolupada per a la generació de centres quaternaris de forma estereocontrolada utilitzant oxazolopiperidones que contenen fenilglicinol com a inductor quiral. La formació del centre quaternari es realitza a través de la reacció d’alquilació de l’enolat de la lactama, incorporant dos substituents a la posició C-6 de l’oxazolopiperidona. Addicionalment, les lactames poden presentar un segon estereocentre a la posició C-8. L’obtenció d’un dels dos diastereòmers de forma majoritària és degut a la rigidesa conformacional que presenten aquest tipus de compostos. Així doncs, l’agent alquilant entra preferencialment per la cara més accessible del sistema bicíclic. Cal destacar que ambdós enantiòmers són accessibles segons s’utilitzi (R) o (S)-fenilglicinol com a inductor quiral. Un cop s’ha format el centre quaternari de les lactames d’oxazolopiperidona, per trencament de l’enllaç C-O i posterior eliminació de l’inductor quiral per hidrogenació catalítica es descriu la síntesi enantioselectiva de piperidines amb un estereocentre quaternari diferentment substituïda. D’altra banda, el tractament de les oxazolopiperidines amb la combinació animo-borà/base permet l’obtenció estereoselectiva de compostos lineals enantiopurs amb funcionalització d’1,5- aminoalcohol (Figura 2). L’eliminació de la resta de feniletanol sota condicions reductores o oxidatives permet l’obtenció d’N-Boc aminopentanols, 5-hidroxipentàcids o 5-hidroxipentanitrils forma enantiopura i amb un estereocentre quaternari. Per tal de demostrar el potencial sintètic d’aquesta metodologia s’ha abordat la síntesis formal de la (–)-kopsiyunnanina K i la síntesi enantioselectiva de l’intermedi de Kerr. La síntesi d’aquest intermedi representa la síntesis formal dels alcaloides del grup leuconolam-leuconoxina- mersicarpina. La síntesi de l’intermedi de Kerr es va realitzar a partir de la lactama derivada de l’(S)-fenilglicinol que es mostra a la Figura 3. Les etapes clau d’aquesta síntesi varen ser una doble obertura reductiva, seguit de l’eliminació reductiva de l’inductor quiral per obtenir l’1,5-aminoalcohol representat (building block que conté l’estereocentre quaternari amb la configuració absoluta adequada). Una homologació de Bestmann-Ohira per tal d’introduir un grup alquí a la molècula va permetre obtenir un precursor avançar del compost diana. La incorporació d’una unitat d’anilina seguit d’una ciclació indòlica intramolecular va proporcionar la part indòlica del compost. Seguidament, una oxidació i tancament de l’anell lactàmic va rendir l’intermedi de Kerr, descrivint així la síntesi formal dels alcaloides indòlics monoterpènics (-)-mersicarpina, (-)-leuconoxina i (+)-melodinina E. La síntesi formal de la (–)-Kopsiyunnanina K s’inicia amb la mateixa lactama derivada de l’(S)- fenilglicinol utilitzada per a la síntesi de l’intermedi de Kerr. La doble obertura reductiva i l’eliminació reductiva de l’inductor quiral va permetre obtenir l’1,5-aminoalcohol necessari per a la síntesi del producte natural. Seguidament, es va introduir una unitat de triptamina al compost i es va realitzar un trencament oxidatiu del doble enllaç amb una reacció de Lemieux-Johnson per obtenir-ne l’aldehid. Aquest compost implica l’assoliment de la síntesi formal de la (–)-Kopsiyunnanina K.

# metadata.dc.description.abstract[].value
[eng] The monoterpene indole alkaloids (–)-mersicarpine, (–)-leuconoxine, (+)-melodinina E and (–)- kopsiyunnanine K are biologically active compounds with a unique molecular structure featuring a quaternary stereocenter. In this manuscript we describe a methodology to prepare acyclic budling blocks containing a quaternary stereocenters in a stereocontrolled manner from phenylglycinol derived lactams. The synthetic value of this methodology was demonstrated by using this building blocks in natural product synthesis. Oxazolopiperidone lactams can be stereoselectively alkylated at C-6 position due to the rigidity of its bicyclic system. Additionally, the C-8 position can be occupied with another stereocenter. These derived phenylglycinol lactams can undergo a reductive double ring-opening reaction, affording the acyclic compound with a quaternary stereocenter. Then, the elimination of the chiral inductor can be performed in a reductive or oxidative manner. The reductive removal of the phenyl ethanol moiety leads to diversely substituted 1,5-aminoindanols. In the other hand, the oxidative removal can be performed in two different ways providing 5-hydroxynitrils and 5-hydroxyacids. In order to demonstrate the methodology’s synthetic value, we decided to tackle the syntheses of (–)-kopsiyunnanine K and Kerr’s intermediate [which implies the formal syntheses of (–)- mersicarpina, (–)-leuconoxina and (+)-melodinina E]. Kerr’s intermediates synthesis initiates with 6,6-disubstituted (S)-phenylglycinol derived lactam A. The key steps of the synthesis involve a reductive double ring-opening reaction followed by a reductive removal of the chiral inductor to obtain the 1,5-aminoalcohol building block with a quaternary stereocenter in its chain. A Bestmann-Ohira homologation and a Sonogashira coupling reaction provided an advanced precursor which, through an intramolecular ring cyclisation, formed the indole moiety. Finally, a lactamisation reaction afforded the target compound, Kerr’s intermediate. The synthesis of (–)-kopsiyunnanine K initiates with the same (S)-phenylglycinol derived lactam. The most important steps of the synthesis feature a reductive double ring-opening reaction followed by reductive removal of the chiral inductor obtaining the corresponding 1,5-aminoalcohol. Then, a tryptamine unit was incorporated to the molecule and a Lemieux-Johnson oxidation furnished the aldehyde that was needed to achieve kopsiyunnanine’s K formal synthesis.

# metadata.dc.source[].value
Tesis Doctorals - Departament - Farmacologia, Toxicologia i Química Terapèutica

# metadata.dc.title[].value
Generació de "building blocks" enantiopurs amb un estereocentre quaternari. Aplicació a la síntesi de productes naturals i compostos biològicament actius