# name
Desenvolupament d’una nova síntesi d’un antivíric d’alt valor afegit: des de la gènesi fins a la producció industrial

# metadata.dc.contributor.other[].value
Universitat de Barcelona. Departament de Química Orgànica

# metadata.dc.description.abstract[].value
[cat] 	 L’hepatitis B és una infecció hepàtica potencialment mortal causada pel virus de l’hepatitis B. Es tracta d’una malaltia infecciosa caracteritzada per necrosi hepatocel•lular. L’hepatitis B pot esdevenir en un procés agut i posteriorment en un procés crònic, el qual pot acabar en cirrosi del fetge, càncer de fetge, insuficiència hepàtica i mort del pacient. L’hepatitis B és la infecció més comú en tot el món. Tot i l’existència d’una vacuna preventiva de gran eficàcia des de 1982, es calcula que al món hi ha 2000 milions de persones infectades i més de 350 milions de persones amb infecció hepàtica crònica desenvolupada. La probabilitat que la infecció es torni crònica depèn de l’edat a la que es produeix el contagi, sent de major risc el contagi en nens petits. Aproximadament un 90% dels lactants infectats durant el primer any de vida pateixen infecció crònica a posteriori, al igual que entre el 30 – 50% dels nens infectats entre 1 – 4 anys d’edat. Aproximadament un 25% dels adults amb infecció crònica adquirida durant la infància moren de cirrosi o càncer hepàtic relacionats amb el virus de l’hepatitis B (VHB). En canvi, el 90% dels adults sans que son infectats pel VHB es recuperen i queden totalment lliures del virus en uns 6 mesos aproximadament. Actualment existeixen set medicaments autoritzats pel tractament de l’hepatitis B. Aquests inclouen medicaments antivirals i moduladors del sistema immunitari. L'objectiu principal del present treball ha estat el desenvolupament industrial d'una nova síntesi de la 2-amino-9-[(1S,3R,4S)-4-hidroxi-3-(hidroximetil)-2-metileniciclopentil]-1H-purin-6(9H)-ona, un carbanucleòsid que presenta una elevada activitat antiviral enfront el VHB. En l’actualitat és el fàrmac que presenta menor resistència al virus i aquest fet és de gran importància donat que l’hepatitis B crònica no té cura i el malalt s’ha de medicar de manera indefinida. Degut a la seva elevada eficàcia i el seu gran valor afegit, la 2-amino-9-[(1S,3R,4S)-4-hidroxi-3-(hidroximetil)-2-metileniciclopentil]-1H-purin-6(9H)-ona representa un fine chemical d’interès per a la indústria farmacèutica. Cal afegir que la patent original caduca en 2015 i passa a ser un fàrmac genèric. En el present treball s’han estudiat diferents aproximacions sintètiques al fàrmac amb l’objectiu de desenvolupar industrialment una nova via que sigui industrialitzable i que presenti millores sobre les rutes sintètiques existents. Així, en el capítol 1 del present treball s’ha abordat l’exploració de diferents rutes sintètiques i l’establiment d’un primera via sintètica al fàrmac. En concret, es discuteixen dues aproximacions, una basada en la preparació de l’API a partir d’anells ciclopentànics i l’altra basada en la construcció a partir d’estructures acícliques. En el capítol 2, s’ha resumit la feina de desenvolupament realitzada sobre la ruta escollida, on es detalla acuradament la introducció de millores e inventiva. Finalment, en el capítol 3 s’ha abordat el desenvolupament industrial, l’escalat de la ruta i l’obtenció del producte final amb qualitat farmacèutica. En resum, el procediment sintètic desenvolupat consta d’onze etapes. L’esquelet ciclopentànic es preparat a partir de precursors acíclics on les etapes clau són una reacció aldòlica estereoselectiva i una ciclació catalítica de Ti(III) entre un epòxid i un alquí. La introducció de la purina sobre el carbocicle mitjançant una reacció de Mitsunobu permet completar la síntesi. Cal destacar que l’ús del grup p-nitrobenzoïl a les etapes finals permet purificar els intermedis per cristal•lització evitant així la cromatografia i fent la síntesi escalable. La hidròlisi selectiva de la posició 6-cloro de la purina amb àcid fòrmic és també essencial per tal d’obtenir el producte final per cristal•lització.

# metadata.dc.description.abstract[].value
[eng]B-type hepatitis is a global disease. It is one of the most common viral infections worldwide despite an efficient vaccine being available since 1982. According to the World Health Organization (WHO), about two billion people are infected worldwide and 600 000 die every year due to consequences such as cirrhosis of the liver or liver cancer. Hepatitis B can manifest itself in both acute and chronic forms and is especially dangerous in children. About 90% of infants infected during the first year of life develop chronic infections, although this ratio drops to 30 − 50% in children infected between the ages of one and four. About 25% of adults who become chronically infected during childhood will die from hepatitis B-related liver cancer or cirrhosis while about 90% of people who become infected during adulthood will recover and be completely free of the virus within six months. About 350 million people are thought to be chronically infected with the disease worldwide. Nowadays, 2-amino-9-((1S,3R,4S)-4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-methylenecyclo-pentyl)-1H-purin-6(9H)-one is considered one of the best choices for the treatment of chronic patients due to its lack of significant adverse effects and the low risk of inducing long-term resistance to the drug. In this research, a straightforward synthesis of 2-amino-9-((1S,3R,4S)-4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-methylenecyclopentyl)-1H-purin-6(9H)-one was achieved in 11 steps from commercially available starting materials. The cyclopentane skeleton was prepared from acyclic precursors by a boron-aldol reaction and a Ti(III)-catalyzed cyclization of an epoxide to an alkyne as key steps. The carbocylic structure obtained in this way was attached to a purine moiety by a Mitsunobu reaction. It is worth mentioning that the use of the p-nitrobenzoyl group in the final steps allows purification by crystallization thus avoiding chromatography and making the synthesis amenable to scale-up. The selective hydrolysis of the 6-chloropurine unit with formic acid is also essential in order to facilitate the crystallization of the final product.

# metadata.dc.source[].value
Tesis Doctorals - Departament - Química Orgànica

# metadata.dc.title[].value
Desenvolupament d’una nova síntesi d’un antivíric d’alt valor afegit: des de la gènesi fins a la producció industrial