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Mitochondrial dynamics and quality control mechanisms in Huntington's disease

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Universitat de Barcelona. Departament de Biomedicina

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[eng] La enfermedad de Huntington (EH) es una enfermedad neurodegenerativa hereditaria 
causada por la mutación de la huntingtina (mHtt) que ocasiona síntomas motores, 
cognitivos y psiquiátricos. La característica neuropatológica más relevante es la atrofia 
del cuerpo estriado, debida a la pérdida de neuronas predominantes en esta región y 
al aumento de astrocitos reactivos. A pesar de que se desconocen los mecanismos 
precisos que determinan la degeneración selectiva del estriado en la EH, diversos 
estudios han propuesto que la disfunción mitocondrial podría estar implicada. Por ello, 
en esta tesis, hemos evaluado distintos mecanismos de regulación de las dinámicas 
mitocondriales que podrían comprometer las neuronas estriatales de la EH. Primero, 
demostramos que las neuronas estriatales de la EH presentan un aumento de fisión 
mitocondrial, que perturba la morfología y los contactos de este orgánulo con el 
retículo endoplasmático. Estas alteraciones comportan la desregulación de la 
homeostasis del calcio, contribuyendo así a la vulnerabilidad estriatal de la EH. A 
continuación, comprobamos que los astrocitos estriatales de la EH manifiestan algunos 
rasgos de astrogliosis como hipertrofia celular y aumento de la respiración 
mitocondrial, provocando el aumento de fisión mitocondrial. Asimismo, vimos que las 
mitocondrias de astrocitos de la EH inducen un efecto nocivo en las neuronas 
estriatales. Por todo ello, las alteraciones de la función mitocondrial por la mHtt 
contribuyen a la degeneración estriatal de la EH, ya sea por afección del propio 
astrocito o por la comunicación con la neurona a través de mitocondrias. Finalmente, 
demostramos que Pyk2 es fundamental para la regulación de las dinámicas 
mitocondriales y de los contactos entre retículo endoplasmático y mitocondria en las 
neuronas. Dadas las alteraciones mitocondriales en la EH previamente mostradas y la 
implicación de Pyk2 en procesos neurodegenerativos, sugerimos que la desregulación de Pyk2 podría modular las perturbaciones en las dinámicas mitocondriales que ocurren en el estriado de la EH.

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Tesis Doctorals - Departament - Biomedicina

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Mitochondrial dynamics and quality control mechanisms in Huntington's disease