# name
Rol del gen de pigmentació MC1R en la susceptibilitat a malalties neurodegeneratives

# metadata.dc.contributor.other[].value
Universitat de Barcelona. Departament de Genètica, Microbiologia i Estadística

# metadata.dc.description.abstract[].value
[cat]  El gen MC1R (codi OMIM: #155555) codifica pel receptor de la melanocortina 1 (MC1R) que s’expressa majoritàriament a la membrana dels melanòcits i està implicat en la regulació de la síntesi de melanina. El gen MC1R és clau en la regulació del color de la pell i el cabell i és el responsable de controlar la quantitat relativa de síntesi d’eumelanina i feomelanina. Aquest gen és altament polimòrfic, s’hi han identificat més de 100 variants no sinònimes, però l’alteració funcional que provoquen en la proteïna la majoria d’elles és desconeguda. No obstant, hi ha 9 d’aquestes variants: p.V60L, p.D84E, p.V92M, p.R142H, p.R151C, p.I155T, p.R160W, p.R163Q i p.D294H que presenten una freqüència al·lèlica (MAF) > 0,01 en diferents poblacions caucàsiques d’ètnia blanca i que han estat àmpliament estudiades tant a nivell epidemiològic com a nivell funcional. Entre aquestes, hi ha 6 variants al·lèliques que s’han definit com a variants de pèrdua de funció (LOF) (p.D84E, p.R142H, p.R151C, p.I155T, p.R160W i p.D294H), ja que disminueixen notablement la capacitat de senyalització del MC1R a través de la via de l’AMPc i impedeixen la síntesi d’eumelanina. Els individus portadors d’aquestes variants LOF presenten una forta associació amb el fenotip “color de cabell vermell” (cabell pèl-roig, un elevat nombre de pigues, una baixa capacitat per a bronzejar-se i una elevada sensibilitat a la RUV) i un augment del risc a desenvolupar càncer cutani. L’anàlisi del transcriptoma de les cèl·lules cutànies portadores de variants LOF en MC1R va mostrar una desregulació constitutiva de gens implicats en les vies de senyalització de malalties neurodegeneratives i un augment de l’estrès oxidatiu. Donat que l’expressió del MC1R s’ha identificat també en les cèl·lules del sistema nerviós central i que un elevat nivell de dany oxidatiu s’ha observat en les àrees del cervell on hi ha neurodegeneració, varem hipotetitzar que el gen MC1R podria estar implicat en la patogènesi de les malalties neurodegeneratives. Es van dissenyar dos estudis cas-control que incloïen 870 pacients de Parkinson, 525 pacients amb Alzheimer i 736 controls d’origen espanyol. A més, es va avaluar el gen MC1R com a factor modificador de l’edat d’aparició de la malaltia de Huntington, seqüenciant el gen en 600 pacients. Tant els anàlisis d’associació genotípica cas –control com els estudis de regressió múltiple es van dur a terme amb totes aquelles variants genètiques no sinònimes que presentaven una freqüència al·lèlica > 0,01 en els casos avaluats. Complementàriament, amb l’objectiu de posar en context biològic la signatura gènica associada a la pèrdua de funció del MC1R, es va realitzar un anàlisi de xarxes d’interacció proteïna-proteïna (PPI). Els individus portadors de la variant LOF p.R160W presenten un augment del risc a desenvolupar Parkinson (OR=2,10; 95% IC: 1,18-3,73; p-valor ajustat = 0,009) i l’al·lel p.V92M de MC1R s’associa amb un augment del risc a desenvolupar la malaltia d’Alzheimer, especialment en aquells individus on el risc no pot atribuir-se a l’al·lel 4 de l’APOE. A més, el gen MC1R s’ha identificat com un factor modificador de l’edat d’inici de la malaltia de Huntington, ja que els casos portadors de l’al·lel p.R151C presenten una disminució de 5,13 anys respecte a l’edat mitjana d’aparició del Huntington. Concretament, el percentatge de variació en l’edat de debut atribuït a l’al·lel p.R151C és del 1,42%. Els resultats de la present tesi indiquen que el gen MC1R està implicat en la patogènesi de les malalties neurodegeneratives, i que la pèrdua de funció del MC1R pot contribuir a la patogènesi d’aquestes a través d’un augment del dany oxidatiu, una disminució de la resposta antiinflamatòria i una desregulació de l’autofàgia.

# metadata.dc.description.abstract[].value
[eng]  The melanocortin 1 receptor (MC1R) gene is a key regulator of skin and hair colour. Certain MC1R polymorphisms, which cause a loss of protein function, have been associated with red hair color (RHC) phenotype (red hair, fair skin, high UV sensitivity and low tanning capacity) and a higher risk of developing skin cancer. Although the MC1R is mainly expressed in melanocytes, it is also detected in several types of brain cells. We have identified that skin cells harbouring loss-of-function MC1R polymorphisms show a deregulation of genes involved in pathways related to neurodegenerative diseases, such as Parkinson’s disease (PD), Alzheimer’s disease (AD) and Huntington’s disease (HD). It has also been shown that skin cells with loss-of-function MC1R polymorphisms show a significantly greater oxidative damage, which is a physiological condition found in areas with neuronal degeneration. Based on these evidences, we hypothesize that MC1R gene could be involved in neurodegenerative diseases pathogenesis. We performed two case-control studies to elucidate the role of MC1R in PD and AD. We sequenced the MC1R gene in 870 PD patients, 525 AD patients and 736 controls from Spain. We assessed the role of MC1R as a modifier factor of age of onset (AOO) in HD, sequencing MC1R in 600 HD patients. We analyzed all non-synonymous MC1R variants with a minor allele frequency of at least 0.01. Additionally, we analyzed the gene signature identified in cells harbouring loss-of-function MC1R polymorphisms by protein-protein interaction network analysis (PPI) to identify biological processes related with loss of MC1R function. We found that the allele p.R160W of MC1R increases risk of PD (OR=2.10, 95% CI: 1.18-3.73, adjusted P = 0.009) and that the p.V92M MC1R allele is associated with AD (OR=1.99, 95% CI: 1.08-3.64, adjusted P = 0 026). Furthermore, the p.R151C MC1R allele modifies AOO in HD (Bonferroni-corrected P = 0.032), its effect explains 1.42% of the variance in AOO that cannot be accounted for by the expanded HD allele. Our results suggest that loss of MC1R function may be involved in neurodegenerative diseases etiology through an increased of oxidative damage, autophagy deregulation and reduced anti-inflammatory response.

# metadata.dc.source[].value
Tesis Doctorals - Departament - Genètica, Microbiologia i Estadística

# metadata.dc.title[].value
Rol del gen de pigmentació MC1R en la susceptibilitat a malalties neurodegeneratives