# name
Aneuploidy in neural stem cells: linking proteostasis failure and mitochondrial dysfunction to microcephaly

# metadata.dc.contributor.other[].value
Universitat de Barcelona. Departament de Genètica, Microbiologia i Estadística

# metadata.dc.description.abstract[].value
[eng] The precise acquisition of chromosome number is fundamental for proper brain development and function. Alterations in this process result in aneuploidy, defined as an abnormal chromosome number. Aneuploidy has profound detrimental effects at both the cellular and organismal levels. Several human conditions, such as Down syndrome and Mosaic Variegated Aneuploidy (MVA), are caused by aneuploidy and are associated with severe health problems, such as cognitive impairment, developmental delay and microcephaly. Unfortunately, therapeutic strategies for aneuploidy-related conditions are still lacking, highlighting the need for further investigation into the molecular mechanisms underlying these disorders. In this thesis, we investigated the cellular and molecular consequences of aneuploidy in the context of brain development. We used Drosophila neural stem cells (neuroblasts, NBs) as a robust model system to study both simple aneuploidies (trisomies) and chromosomal instability (CIN)-induced aneuploidy. We determined that just by downregulating one spindle assembly checkpoint gene, as observed in MVA human patients, we were able to recapitulate the microcephaly phenotype. Our findings revealed that CIN-induced aneuploidy caused a progressive decrease in the number of NBs and their proliferative capacity, as well as in the number of progeny cells, consequently resulting in smaller brains compared to controls. We explored the underlying mechanisms contributing to this impairment, distinguishing between the consequences of DNA damage and aneuploidy in the cells. We dissected the differences between complex (CIN) and simple aneuploidies (trisomies) and demonstrated that increasing the degree and complexity of aneuploidy correlates with a more detrimental outcome for NBs. Furthermore, we deeply characterized the cellular process by which NBs are lost from the tissue upon CIN. We assessed a mild contribution of apoptosis to the resulting microcephaly and discarded other types of cell death. Conversely, we propose that NBs undergo a novel mechanism of loss of stem cell identity, becoming cells that are neither stem cells nor fully differentiated. These cells lose typical NB markers, making them undetectable in the tissue, become non-functional, and no longer contribute to the generation of nervous system cells, ultimately leading to microcephaly. Finally, we detected several cellular stresses in the NBs that arise as a consequence of CIN, such as protein accumulation, proteasome saturation, autophagy activation and saturation, and mitochondrial dysfunction. Importantly, we demonstrated that alleviating these cellular stresses in CIN NBs improves brain health, thereby opening promising avenues for the development of targeted therapeutic strategies aimed at enhancing the well-being of patients affected by aneuploidies.

# metadata.dc.description.abstract[].value
[cat] L’adquisició precisa del nombre de cromosomes és fonamental per al correcte desenvolupament i funcionament del cervell. Alteracions en aquest procés donen lloc a l’aneuploïdia, definida com un nombre anòmal de cromosomes. L’aneuploïdia té efectes profundament perjudicials tant a nivell cel·lular com de l’organisme. Diverses condicions humanes, com la síndrome de Down o l’aneuploïdia mosaic variada (MVA), són causades per aneuploïdia i s’associen a problemes greus de salut, com deteriorament cognitiu, retard en el desenvolupament i microcefàlia. Malauradament, encara no hi ha estratègies terapèutiques efectives per a aquestes patologies, fet que evidencia la necessitat d’estudiar-ne millor els mecanismes moleculars subjacents. En aquesta tesi, hem investigat les conseqüències cel·lulars i moleculars de l’aneuploïdia en el desenvolupament cerebral. Hem utilitzat cèl·lules mare neurals de Drosophila (neuroblasts, NBs) com a sistema model per estudiar tant les aneuploïdies simples (trisomies) com les induïdes per inestabilitat cromosòmica (CIN). Vam comprovar que la reducció d’un sol gen del punt de control del muntatge del fus, tal com passa en pacients amb MVA, ja és suficient per recapitular la microcefàlia. Les nostres anàlisis van revelar que la CIN provoca una disminució progressiva del nombre de NBs, la seva capacitat proliferativa i el nombre de cèl·lules filles, donant lloc a cervells més petits que els controls. Vam explorar els mecanismes que contribueixen a aquest deteriorament, distingint entre les conseqüències del dany a l’ADN i les de l’aneuploïdia. Vam demostrar que l’augment del grau i la complexitat de l’aneuploïdia correlaciona amb un impacte més perjudicial per als NBs. A més, vam caracteritzar detalladament el procés pel qual els NBs es perden del teixit davant la CIN. Vam detectar una contribució moderada de l’apoptosi a la microcefàlia i vam descartar altres tipus de mort cel·lular. En canvi, proposem que els NBs perden la seva identitat de cèl·lula mare, convertint-se en cèl·lules no funcionals, sense marcadors, indetectables al teixit i incapaces de generar noves cèl·lules neurals. Finalment, vam detectar diversos estrès cel·lulars derivats de la CIN, com l’acumulació de proteïnes, la saturació del proteasoma, l’activació i bloqueig de l’autofàgia i la disfunció mitocondrial. De manera rellevant, vam demostrar que alleujar aquests estrès en NBs amb CIN millora la salut cerebral, obrint noves vies prometedores per al desenvolupament d’estratègies terapèutiques dirigides.

# metadata.dc.source[].value
Tesis Doctorals - Departament - Genètica, Microbiologia i Estadística

# metadata.dc.title[].value
Aneuploidy in neural stem cells: linking proteostasis failure and mitochondrial dysfunction to microcephaly