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Estudio de asociación de polimorfismos en los genes "COMT, MAO-A, MAO-B" y "DAT" con el riesgo de esquizofrenia y de aparición de efectos extrapiramidales en pacientes tratados con antipsicóticos

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Universitat de Barcelona. Departament de Farmacologia i Química Terapèutica

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[spa]  La esquizofrenia es una enfermedad mental que afecta al 1% de la población mundial. Los pacientes esquizofrénicos reciben fármacos antipsicóticos (APs) para tratar la sintomatología de la enfermedad. Uno de los efectos secundarios causado por el consumo de estos fármacos consiste en un grupo de alteraciones motoras conocidas como síntomas extrapiramidales o EPS. Factores genéticos determinan, en parte, tanto el riesgo de sufrir esquizofrenia como el de desarrollar EPS en pacientes tratados con APs. Una de las teorías fisiopatológicas de la esquizofrenia defiende la existencia de un exceso de actividad dopaminérgica en los cerebros de estos pacientes, dado que el principal mecanismo de acción de los APs es el bloqueo de los receptores dopaminérgicos. No obstante, este mismo bloqueo a nivel del estriado sería lo que desencadenaría la aparición de EPS. La homeostasis de la dopamina en la sinapsis se lleva a cabo mediante su recaptación por parte del transportador de dopamina (DAT) y mediante su metabolismo por parte de las enzimas Catecol-O-Metiltrasferasa (COMT) y Monoamino Oxidasa (MAO). Polimorfismos genéticos que den lugar a una menor actividad de COMT, MAO y DAT, y que por lo tanto determinarían una mayor disponibilidad de dopamina, darán lugar a un mayor riesgo de esquizofrenia y a un menor riesgo de EPS. Los objetivos principales de esta tesis han sido realizar un estudio de asociación entre polimorfismos de COMT (G158A y -278 A/G), MAO-A (30bp-VNTR y 941T/G), MAO-B (A/G intrón 13) y DAT (40bp-VNTR y -67A/T), y de sus respectivos haplotipos, tanto con el riesgo de esquizofrenia como con el riesgo de aparición de síntomas extrapiramidales inducidos por antipsicóticos. Los objetivos secundarios fueron realizar un estudio descriptivo de las frecuencias genotípicas de estos polimorfismos en nuestra población general de referencia, y diseñar y poner a punto un método de genotipado multiplex para el análisis de los polimorfismos VNTR de MAO-A y DAT. Para ello se reclutaron 500 pacientes del Servicio de Psiquiatría del Hospital Clínico de Barcelona entre los años 2002 y 2004. 243 fueron diagnosticados con esquizofrenia y trastornos relacionados, que junto con 291 controles de base hospitalaria, permitieron realizar el estudio de riesgo de esquizofrenia. 270 pacientes esquizofrénicos y con trastorno bipolar tratados con terapia antipsicótica se incluyeron en el estudio de riesgo de EPS. 81 casos desarrollaron extrapiramidalismo (Simpson Angus > 3) y 189 controles no desarrollaron esta sintomatología (Simpson Angus ≤ 3). A partir de una muestra de sangre entera de todos los participantes realizamos el aislamiento de ADN genómico. Los polimorfismos seleccionados se genotiparon mediante diferentes métodos validados incluyendo PCR-RFLP, ASO-PCR y PCR multiplexelectroforesis capilar. En el estudio de riesgo de esquizofrenia, observamos que los individuos heterocigotos AG para el polimorfismo COMT -278A/G reducían el riesgo de sufrir la enfermedad en un 60% (OR: 0.4, p=0.009). Además detectamos al alelo G del polimorfismo MAO-B A/G intrón 13 como un factor de riesgo de esquizofrenia (OR:2.3 p=0.006). Cuando realizamos el análisis estratificando por sexo, el alelo G fue un factor de riesgo únicamente en mujeres (Alelo G, OR:2.6; homocigotas GG, OR:6.7; p=0.01). En cuanto al estudio de riesgo de EPS, el haplotipo A-A mostró ser un factor de protección pero únicamente en los pacientes bipolares (p=0.006). Nuestros resultados sugieren que los polimorfismos COMT -278 A/G y and MAO-B A/G intrón 13 pueden contribuir al riesgo de desarrollar esquizofrenia. Además, este es el primer trabajo donde se encuentra una asociación entre polimorfismos en la COMT y la susceptibilidad a los EPS. Este resultado es especialmente interesante si tenemos en cuenta el incremento del uso de fármacos antipsicóticos en pacientes bipolares.

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[eng]  Schizophrenia is a multifactorial disease with an important genetic factor. Schizophrenic patients are treated with antipsychotic drugs (APs), which may cause extra pyramidal symptoms (EPS). Genetic factors may also predispose patients to develop this adverse effect. Both schizophrenia risk and EPS risk depend, partly, on brain dopamine levels. The homeostasis of this neurotransmitter is carried out by the action of the dopamine transporter (DAT) and the action of the Catechol-O-Methyltrasferase (COMT) and Monoamine Oxidase (MAO) enzymes. According to this, the aim of this research was to examine the relationship between the COMT (G158A and -278 A/G), MAO-A (30bp-VNTR and 941T/G), MAO-B (A/G intrón 13) and DAT (40bp-VNTR and -67A/T) polymorphisms, and their corresponding haplotypes, and the risk of schizophrenia as well as the risk of EPS. 243 patients with schizophrenia and related disorders and 291 controls were included in the study of schizophrenia risk. 270 patients receiving AP therapy (81 cases and 189 controls) were included in the study of EPS risk. Selected polymorphisms were genotyped following various validated methods, including PCR-RFLP, ASO-PCR and multiplex PCR-Capillary electrophoresis. In the study of schizophrenia, the heterozygotes for the COMT -278A/G polymorphism had a reduced risk of suffering the disease (OR: 0.4, p=0.009). We also identified allele G of the MAO-B A/G intron 13 polymorphism as a risk factor for schizophrenia (OR:2.3 p=0.006). When we carried out a sex-specific analysis, the allele G was a risk factor only in women (Allele G, OR:2.6; homozygotes GG, OR:6.7; p=0.01). In the study of EPS risk, the A-A haplotype of COMT showed to be a protective factor, but only in the bipolar patients (p=0.006). These results suggest that the COMT -278 A/G and MAO-B A/G intron 13 polymorphisms may contribute to the risk of developing schizophrenia. Moreover, this is the first study of an association between COMT polymorphisms and EPS susceptibility. This result is especially interesting if we take into account the increased use of AP drugs in bipolar patients.

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Tesis Doctorals - Departament - Farmacologia i Química Terapèutica

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Estudio de asociación de polimorfismos en los genes "COMT, MAO-A, MAO-B" y "DAT" con el riesgo de esquizofrenia y de aparición de efectos extrapiramidales en pacientes tratados con antipsicóticos