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Caracterización clínica, bioquímica y de neuroimagen de la enfermedad de Parkinson asociada a mutaciones del gen LRRK2 y de su fase prodrómica

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Universitat de Barcelona. Facultat de Medicina

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[spa] La presente memoria se basa en cuatro trabajos que pertenecen a una misma línea de estudio: el estudio de la enfermedad de Parkinson asociada a mutaciones del gen LRRK2 (EP-LRRK2) . En primer lugar, se ha estudiado la EP-LRRK2 desde un punto de vista clínico, centrándonos en los síntomas no motores. En segundo lugar se ha realizado un estudio a través de la sonografía transcraneal en portadores de la mutación G2019S del gen LRRK2 , tanto pacientes con enfermedad de Parkinson como portadores asintomáticos. En tercer lugar, evaluamos la conectividad funcional a través de resonancia magnética en portadores asintomáticos de mutaciones del gen LRRK2 (aLRRK2) . Por último, se ha investigado la capacidad de los biomarcadores en líquido cefalorraquídeo para diferenciar a los portadores de mutaciones del gen LRRK2 de no portadores. Los resultados de esta tesis doctoral apuntan hacia la idea de que la EP-LRRK2, aunque clínicamente similar a la enfermedad de Parkinson idiopática, presenta algunos rasgos diferenciales tanto clínicos, como de neuroimagen y bioquímicos. Asimismo los portadores asintomáticos de mutaciones del gen LRRK2 presentan alteraciones en la neuroimagen, tanto en la sonografía transcraneal como en la resonancia magnética funcional, que preceden el inicio de los síntomas motores en esta población en riesgo de desarrollar EP. A continuación resumimos los resultados más importantes de los cuatro trabajos incluidos en esta tesis doctoral. En el trabajo número 1 (Nonmotor symptoms in LRRK2 G2019S associated Parkinson’s disease) encontramos que los síntomas no motores, como las alteraciones neuropsiquiátricas, disautonómicas y del sueño, son frecuentes en la EP-LRRK2 y que el único síntoma no motor que diferencia la EP-LRRK2 y la EP idiopática es la pérdida de olfato, presente en sólo un 39 % de los pacientes con EP-LRRK2 pero en un 75 % en los pacientes con EP idiopática. Además, una proporción importante de pacientes con EP-LRRK2 percibía que varios síntomas no motores, como la hiposmia, la depresión, el estreñimiento o el exceso de somnolencia diurna, estaban presentes antes del inicio de los síntomas motores, lo que sugiere que estos síntomas pueden caracterizar clínicamente la fase prodrómica del Parkinson LRRK2. En el trabajo número 2 (Clinical and imaging markers in premotor LRRK2 G2019S mutation carriers ) observamos en los pacientes con EP-LRRK2 una hiperecogenicidad de la SN en una proporción similar a los pacientes con EPI y que la hiperecogenicidad de la SN era frecuente en los aLRRK2, sugiriendo que este hallazgo ecográfico podría ser una marcador de la fase premotora de la EP-LRRK2. En el trabajo número 3 (Reduced thalamo-cortical functional connectivity in asymptomatic LRRK2 mutation carriers) encontramos que los aLRRK2 presentaban una disminución en la conectividad funcional entre el tálamo izquierdo y áreas corticales contralaterales, incluyendo el girus postcentral, el girus frontal inferior, el girus temporal medio e inferior, y el córtex occipital, y también entre el caudado izquierdo y el córtex sensitivomotor bilateral. Nuestros hallazgos sugieren también que las alteraciones en la conectividad funcional preceden a los cambios estructurales. Por último, en el trabajo número 4 (Cerebrospinal fluid biomarkers and clinical features in LRRK2 mutation carriers) encontramos que los niveles de α-syn fueron similares entre los pacientes con EP-LRRK2, los aLRRK2 y los familiares asintomáticos no portadores pero significativamente más elevados que en los pacientes con EPI. Por otro lado, no encontramos diferencias entre las concentraciones de Aβ1-42 , T-tau, y p-tau181 entre los grupos de estudio. No detectamos diferencias en las proteínas en LCR entre los aLRRK2 y los familiares no portadores de la mutación, lo que sugiere que las proteínas en LCR no son un buen marcador de la enfermedad en estos.

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[eng] This thesis is based on four studies that belong to the same line of research: the study of Parkinson’s disease associated with mutations in the LRRK2 gene (LRRK2-PD). First, we studied the LRRK2-PD from a clinical point of view. Secondly, we conducted a study through transcranial sonography in individuals with the G2019S mutation of the LRRK2 gene, both patients with Parkinson's disease as asymptomatic carriers. Third, we assess functional connectivity by means of magnetic resonance imaging in asymptomatic carriers of mutations in the LRRK2 gene (aLRRK2). Finally, we investigated the ability of biomarkers in cerebrospinal fluid to distinguish LRRK2 mutation carriers from noncarriers. In the manuscript Nonmotor symptoms in LRRK2 G2019S associated Parkinson's disease we found that nonmotor symptoms are frequent in LRRK2-PD and the only nonmotor symptom that differentiates LRRK2-PD and idiopathic PD is hyposmia, present in 39% of LRRK2-PD patients but in 75% of idiopathic PD patients. A significant proportion of LRRK2-PD patients perceived that several nonmotor symptoms, such as hyposmia, depression, constipation or excessive daytime sleepiness, were present before the onset of motor symptoms, suggesting that these symptoms can characterize the prodromal phase of LRRK2-PD. In the study entitled Clinical and imaging markers in premotor LRRK2 G2019S mutation carriers we observed that hyperechogenicity of the substantia nigra is frequent in LRRK2-PD and also in asymptomatic LRRK2 mutation carriers, suggesting that this sonographic finding could be a marker of the premotor phase of LRRK2-PD. In work number 3, Reduced thalamo-cortical functional connectivity in asymptomatic LRRK2 mutation carriers, we found that aLRRK2 showed a decrease in functional connectivity between the left thalamus and contralateral cortical areas, that precede structural changes. Finally, in the manuscript Cerebrospinal fluid biomarkers and clinical features in LRRK2 mutation carriers we found that levels of α-syn in CSF were similar among LRRK2-PD, aLRRK2 and noncarriers but significantly higher than in IPD patients. We found no differences between Aβ1-42, T-tau, and p-tau181 among the study groups. We did not detect differences in CSF protein among aLRRK2 and relatives without the mutation, suggesting that CSF proteins are not a good marker of the disease in asymptomatic subjects.

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Caracterización clínica, bioquímica y de neuroimagen de la enfermedad de Parkinson asociada a mutaciones del gen LRRK2 y de su fase prodrómica