# name
Desarrollo y aplicación de una terapia leucocitaria autóloga para la nefropatia isquémica: un enfoque prometedor hacia la recuperación renal mediante modulación fenotípica y el análisis de mecanismes moleculares asociados

# metadata.dc.contributor.other[].value
Universitat de Barcelona. Facultat de Farmàcia i Ciències de l'Alimentació

# metadata.dc.description.abstract[].value
[spa] La nefropatía isquémica constituye una causa significativa de lesión renal aguda, una condición caracterizada por una elevada morbilidad y riesgo de progresión a enfermedad renal crónica. Ante la ausencia de terapias regenerativas efectivas, se plantea la necesidad de enfoques innovadores que modulen el microambiente renal y promuevan la reparación tisular.
En las últimas décadas, el uso de terapias celulares ha ganado terreno como una alternativa prometedora para contrarrestar los procesos inflamatorios y degenerativos asociados a la lesión renal aguda.
En este contexto, la presente investigación doctoral propone y desarrolla una estrategia basada en la administración de una fracción leucocitaria autóloga, obtenida a partir de células mononucleares de sangre periférica (PBMC), con potencial terapéutico en un modelo experimental de nefropatía isquémica. Para ello se utilizó un modelo murino de isquemia renal bilateral con administración intravenosa de PBMC (A/R) tras la lesión. Se evaluaron parámetros funcionales (niveles de BUN y creatinina), histológicos (hematoxilina/eosina, tricrómico de Masson y rojo Sirius) y moleculares mediante la expresión de mRNA de marcadores de proliferación, inflamación, fibrosis, piroptosis y ferroptosis.
Los resultados demostraron que la terapia PBMC (A/R) redujo significativamente los niveles séricos de BUN y creatinina y disminuyó la expresión de marcadores inflamatorios, al tiempo que aumentó la proliferación epitelial renal. Estos efectos estuvieron mediados por la liberación de NGAL por parte de los monocitos/macrófagos presentes en la terapia, cuya acción dependió de su interacción con sus receptores (LCN2-R y megalina) en células epiteliales. La vía PI3K/Akt también fue activada, contribuyendo a la regeneración tisular.
La terapia también influyó en los procesos de muerte celular de monocitos/macrófagos, observándose diferencias significativas entre su administración en etapas tempranas frente a la administración en etapas tardías del daño renal.
En conclusión, la terapia leucocitaria autóloga demuestra un efecto terapéutico beneficioso en la nefropatía isquémica. Su efecto se basa en una combinación de mecanismos regenerativos, antiinflamatorios y antifibróticos, cuya efectividad depende del momento de administración, abriendo un camino prometedor hacia terapias celulares personalizadas orientadas a la recuperación renal y la modulación de mecanismos moleculares asociados a la lesión.

# metadata.dc.description.abstract[].value
[eng] Ischemic nephropathy represents a significant cause of acute kidney injury (AKI), a condition characterized by high morbidity and a substantial risk of progression to chronic kidney disease. In the absence of effective regenerative therapies, there is a pressing need for innovative approaches that can modulate the renal microenvironment and promote tissue repair.
Over the past decades, cell-based therapies have gained momentum as a promising strategy to counteract the inflammatory and degenerative processes associated with AKI.
Within this context, the present doctoral research proposes and develops a strategy based on the administration of an autologous leukocyte fraction, obtained from peripheral blood mononuclear cells (PBMCs), with therapeutic potential in an experimental model of ischemic nephropathy.
A murine model of bilateral renal ischemia was used, followed by intravenous administration of PBMCs (A/R) after injury. Functional (BUN and creatinine levels), histological (hematoxylin/eosin, Masson’s trichrome, and Sirius red), and molecular parameters were assessed, including mRNA expression of markers related to proliferation, inflammation, fibrosis, pyroptosis, and ferroptosis.
Results showed that PBMC (A/R) therapy significantly reduced serum levels of BUN and creatinine, decreased inflammatory marker expression, and enhanced renal epithelial proliferation. These effects were mediated by NGAL release from monocytes/macrophages present in the therapy, whose action depended on their interaction with epithelial receptors (LCN2-R and megalin). Activation of the PI3K/Akt pathway also contributed to tissue regeneration.
The therapy further influenced monocyte/macrophage cell death processes, with significant differences observed depending on whether administration occurred at early or late stages of renal injury.
In conclusion, autologous leukocyte therapy demonstrates a beneficial therapeutic effect in ischemic nephropathy. Its efficacy is based on a combination of regenerative, anti-inflammatory, and anti-fibrotic mechanisms, which are dependent on the timing of administration. These findings pave the way for personalized cell-based therapies aimed at renal recovery and the modulation of injury-associated molecular mechanisms.

# metadata.dc.description.abstract[].value
[cat] La nefropatia isquèmica constitueix una causa significativa de lesió renal aguda, una condició caracteritzada per una elevada morbiditat i risc de progressió cap a una malaltia renal crònica. Davant l’absència de teràpies regeneratives efectives, es planteja la necessitat d’enfocaments innovadors que permetin modular el microambient renal i promoure la reparació tissular.
En les darreres dècades, l’ús de teràpies cel·lulars ha guanyat rellevància com una alternativa prometedora per contrarestar els processos inflamatoris i degeneratius associats a la lesió renal aguda.
En aquest context, la present investigació doctoral proposa i desenvolupa una estratègia basada en l’administració d’una fracció leucocitària autóloga, obtinguda a partir de cèl·lules mononuclears de sang perifèrica (PBMC), amb potencial terapèutic en un model experimental de nefropatia isquèmica.
Per a això, es va utilitzar un model murí d’isquèmia renal bilateral amb administració intravenosa de PBMC (A/R) després de la lesió. Es van avaluar paràmetres funcionals (nivells de BUN i creatinina), histològics (hematoxilina/eosina, tricròmic de Masson i vermell Sirius) i moleculars mitjançant l’expressió de mRNA de marcadors de proliferació, inflamació, fibrosi, piroptosi i ferroptosi.
Els resultats van demostrar que la teràpia amb PBMC (A/R) va reduir significativament els nivells sèrics de BUN i creatinina, i va disminuir l’expressió de marcadors inflamatoris, alhora que va augmentar la proliferació epitelial renal. Aquests efectes estaven mediatitzats per l’alliberament de NGAL per part dels monòcits/macròfags presents a la teràpia, la qual acció depenia de la seva interacció amb els receptors (LCN2-R i megalina) a les cèl·lules epitelials. També es va activar la via PI3K/Akt, contribuint a la regeneració tissular.
La teràpia també va influir en els processos de mort cel·lular dels monòcits/macròfags, observant-se diferències significatives segons si l’administració es realitzava en fases primerenques o tardanes del dany renal.
 
En conclusió, la teràpia leucocitària autòloga demostra un efecte terapèutic beneficiós en la nefropatia isquèmica. El seu efecte es basa en una combinació de mecanismes regeneratius, antiinflamatoris i antifibròtics, l’eficàcia dels quals depèn del moment d’administració, obrint una via prometedora cap a teràpies cel·lulars personalitzades orientades a la recuperació renal i la modulació dels mecanismes moleculars associats a la lesió.

# metadata.dc.source[].value
Tesis Doctorals - Facultat - Farmàcia i Ciències de l'Alimentació

# metadata.dc.title[].value
Desarrollo y aplicación de una terapia leucocitaria autóloga para la nefropatia isquémica: un enfoque prometedor hacia la recuperación renal mediante modulación fenotípica y el análisis de mecanismes moleculares asociados