# name
Implementació d’eines bioinformàtiques per la millora en el diagnòstic del càncer hereditari

# metadata.dc.contributor.other[].value
Universitat de Barcelona. Facultat de Medicina i Ciències de la Salut

# metadata.dc.description.abstract[].value
[cat] Tot i que el càncer té sempre un origen genètic, només entre un 5% i un 10% dels casos són deguts a variants genètiques constitucionals que es poden transmetre a la descendència. Aquests casos s'anomenen càncer hereditari donat que presentar aquestes variants incrementa la possibilitat de desenvolupar càncer, heretant-se la predisposició o susceptibilitat genètica al càncer. D'altra banda, la transició de l’estudi de gens individuals a l'ús de tècniques de seqüenciació massiva de segona generació (NGS) ha revolucionat el camp de la genètica clínica, augmentat el nombre de variants identificades que cal classificar aplicant guies complexes de consens internacional. Aquest pas és sovint un coll d'ampolla en els laboratoris de diagnòstic genètic. Aquests estudis exhaustius han incrementat la proporció de casos on s'identifica una variant deletèria, tot i així encara existeix una proporció significativa en els que no s'ha determinat la causa genètica. Aquest fet es pot atribuir a diversos factors, com ara que la causa genètica estigui en gens no estudiats, que aquesta es localitzi en zones no analitzades en gens coneguts o que hagi passat desapercebuda per les limitacions inherents a la tecnologia NGS de lectures curtes. Aquesta tesi doctoral, estructurada en cinc articles principals, aborda alguns d’aquests reptes en el camp del diagnòstic genètic en càncer hereditari i ha consistit en la implementació de noves metodologies així com el desenvolupant d'eines bioinformàtiques per maximitzar el rendiment diagnòstic. En concret: 1) S’ha desenvolupat PMS2_vaR, un pipeline per optimitzar l’anàlisi mutacional del gen PMS2, afectat per la presència del pseudogèn PMS2CL. PMS2_vaR ha augmentat la sensibilitat en la detecció de variants patogèniques i ha permès limitar l’ús de les LR-PCR únicament a la confirmació dels casos positius. 2) S’ha elaborat una comparativa exhaustiva de dotze eines per a la detecció de variants que afecten el nombre de còpies, destacant l’ús de GATK-gCNV com una eina prometedora en contextos diagnòstics. 3) S’han dissenyat filtres específics per prioritzar les variants detectades per GRIDSS, un algoritme capaç d’identificar variants estructurals de mida mitjana i variants equilibrades, que actualment passen desapercebudes en la rutina diagnòstica. Aquesta aproximació ha permès augmentar el rendiment diagnòstic un 0,6%, amb la identificació de vuit variants rellevants en gens d’alt i moderat risc, cinc de les quals eren insercions de transposons en la regió codificant. 4) S’han explorat les regions 5’UTR, no analitzades habitualment en un context de diagnòstic, aplicant filtres descrits per experts per prioritzar variants potencialment rellevants amb impacte en la regulació gènica i la traducció proteica. 5) S’ha dissenyat vaRHC, un paquet d’R que semi-automatitza la classificació de variants seguint les guies ACMG i les guies específiques de gens de ClinGen. Aquesta eina ajuda a agilitzar el procés de classificació, reduint un dels principals colls d’ampolla en les unitats de diagnòstic molecular. Aquest treball destaca la importància de desenvolupar eines adaptades a les limitacions tecnològiques actuals i posa les bases per a un diagnòstic genètic més precís i eficient, amb l’objectiu de resoldre el màxim nombre de famílies amb predisposició genètica al càncer.

# metadata.dc.source[].value
Tesis Doctorals - Facultat - Medicina i Ciències de la Salut

# metadata.dc.title[].value
Implementació d’eines bioinformàtiques per la millora en el diagnòstic del càncer hereditari