# name
Mecanismes moleculars i cel·lulars de la neovascularització associada a la hipertensió portal i la cirrosi hepàtica

# metadata.dc.contributor.other[].value
Universitat de Barcelona. Facultat de Medicina

# metadata.dc.description.abstract[].value
[cat] La hipertensió portal és una síndrome clínica caracteritzada per un augment de la pressió en el sistema venós portal hepàtic. Les malalties cròniques del fetge, i més concretament la cirrosi hepàtica, són la principal causa d’hipertensió. Estudis recents han demostrat que la neovascularització patològica juga un paper molt important en la fisiopatologia de la hipertensió portal contribuint a l’augment del nombre de vasos al territori esplàncnic i a la formació dels vasos portocol·laterals. Els vasos col·laterals portosistèmics amb més importància en la hipertensió portal són les varius gàstriques i les esofàgiques, i són les responsables d’una de les complicacions més severes d’aquesta síndrome: el sagnat gastrointestinal agut.
El desenvolupament dels vasos portocol.laterals és un procés complex i dinàmic que implica la reobertura de canals col·lapsats d’origen embrionari i la formació de novo de nous vasos, a través de fenòmens actius d’angiogènesi.
Conèixer bé com es formen aquests vasos, aprofundir en els mecanismes i molècules reguladores d’aquests processos i dissenyar una estratègia terapèutica innovadora i segura per disminuir aquesta vasculatura patològica són els objectius generals que justifiquen la present tesi doctoral.

D’aquesta recerca han sorgit dos estudis, dels quals en presento les seves hipòtesis, objectius i resultats particulars:

ESTUDI 1: Identificació i caracterització de cèl·lules progenitores vasculars i el seu possible paper en la neovascularització associada a la hipertensió portal.

Identificar i caracteritzar en profunditat aquesta població en el territori vascular esplàncnic, ja sigui en el teixit in situ o bé aïllada en cultiu cel·lular. Estudiar si aquesta població s’activa i participa de manera directa en la neovascularització associada a la hipertensió portal, contribuïnt a la nova vasculatura patológica, i esbrinar si la proteïna reguladora de la traducció CPEB4 hi té un paper determinant.
Els resultats d’aquest primer estudi demostren l’existència d’una població progenitora resident en les diferents capes del vas sanguini que és capaç de sortir de la quiescència, activant-se i incorporant-se de manera directa en els nous vasos sanguinis que sorgeixen durant la progressió de la malaltia. L’estudi també demostra que la proteïna CPEB4 té un paper en la quiescència/ proliferació de les cèl.lules amb caràcter progenitor.

ESTUDI 2: Inhibició específica per teràpia gènica de VEGFR2 en cèl·lules endotelials en ratolins amb hipertensió portal.

Validar l’eficàcia de les seqüències d’ARN interferent dissenyades per reduir l’expressió proteica dels nivells de VEGFR2 “in vitro” i “ in vivo”  així com testar-ne la seva captació específica mitjançant liposomes o complexes lipídics.  Analitzar també els efectes i el potencial terapèutic del tractament amb ARN interferent per a VEGFR2 sobre la neoangiogènesi i la hipertensió portal.
Els resultats d’aquest estudi demostren que l’ús de seqüències d’ARN interferent contra l’expressió de VEGFR2 poden reduir dràsticament la col·lateralització portosistèmica si aquesta s’aplica de manera preventiva. Aquest silenciament redueix tant el nombre de vasos nous del territori extra-hepàtic com el remodelat dels vasos que ja es coneixia que ocorria durant la progressió de la malaltia, sense tenir efectes en la homeòstasi dels vasos preexistents.

En conclusió, aquesta tesi doctoral pretén aprofundir en els mecanismes moleculars i cel·lulars de la nevovascularització ocorreguda durant el desenvolupament de la hipertensió portal per tal de poder oferir noves dianes terapèutiques en relació a les malalties cròniques del fetge.

# metadata.dc.description.abstract[].value
[eng] Portal hypetension (PH) is the most important complication of chronic liver disease. PH is characterised by increased portal pressure and portosystemic collateral vessel formation. Recent studies have demonstrated that pathological neovascularisation plays an essential role in multiple aspects and even in formation and remodelling of collateral vessels, responsibles of many complications in chronic liver diseases.
Understanding the mechanisms regulating pathological neovascularisation and lay the foundation for improved targeting therapy, innovative and safe, are the main objectives for this doctoral thesis.
In particular, two studies comprise the current thesis. The justifications, objectives and results of both studies are summed up below:

1.	To identify and charcterize a vascular wall-resident stem/progenitor population with vasculogenic potential and an active role in the neovascularization during development of chronic portal hypertension. To find out the role of the regulatory protein CPEB4 in that pathological events.


The results demonstrate that adult healthy mesenteric vessels harbour a population of vascular resident progenitor cells that proliferate, differentiate into vasculogenic cell types and structurally functionally contribute to abnormal neovessel formation during chronic portal hypertension. Mechanistically, the CPEB4 protein is an important factor responsable for the proliferative activity of that cell population.


2.	To investigate the therapeutic potential of an innovative liposomally-formulated short-interfering RNA (siRNA) capable to attenuate the production of the receptor of VEGF, KDR or VEGR2, in order to reduce the portosystemic collateralization and ameliorate the complications of portal hypertension.


The findings of that study demonstrate that the therapy with si RNA KDR-lipoplexes is capable to efficiently and specifically target KDR expression in vascular endothelial cells in vivo, reducing notably  the formation and remodelling of potosystemic collateral vessels in portal hypertension. That therapeutical strategy works on a sufficient magnitude to induce therapeutic effects  but not a complete dissapearance of KDR, very important to maintain vascular homeostasis of healthy vessels.

In conclusion,  the present doctoral thesis aimed to deepen in molecular and cellular mechanisms involved in the formation and remodelling of vascular vessels that occur during portal hypertension. The findings unveiled in these studies could be relevant to design new therapeutic options in the chirrosis and chronic liver diseases field.

# metadata.dc.title[].value
Mecanismes moleculars i cel·lulars de la neovascularització associada a la hipertensió portal i la cirrosi hepàtica